Granulocitoaferesi nel trattamento di pazienti con malattie infiammatorie croniche dell’intestino

Il management ottimale delle malattie infiammatorie croniche intestinali (Inflammatory Bowel Diseases, IBD) rimane un “unmet medical need” in ambito gastroenterologico. Si tratta di patologie invalidanti, caratterizzate da un impatto elevato sulla spesa sanitaria, che colpiscono circa 200.000 pazienti nella sola penisola italiana.

La granulo-monocito aferesi (GMA) terapeutica è un trattamento per le IBD, caratterizzato da sicurezza ed efficacia. Tuttavia, sia il suo posizionamento ideale nell’armamentario terapeutico per le IBD, sia i criteri di selezione dei pazienti che possono trarre maggior beneficio dalla terapia restano ancora da definire pienamente.

Obiettivo di questa pubblicazione è riassumere l’esperienza di esperti di GMA emersa nel corso di una serie di Advisory Boards condotti sul territorio nazionale, con il fine ultimo di redigere una consensus che possa diventare riferimento utile per chi intende utilizzare questa strategia terapeutica.

 

IBD: “unmet medical needs” delle terapie farmacologiche e aferesi terapeutica

La Food and Drug Administration definisce come unmet medical need qualunque problematica clinica non trattabile con efficacia con le terapie esistenti.

Per esempio, nelle IBD, una pluralità di elementi contribuiscono a costituire un meccanismo patogenetico complesso, non controllabile con una singola molecola. I farmaci utilizzati per le IBD comprendono corticosteroidi, 5-ASA, immunosoppressori, antibiotici e farmaci biologici [1]. La terapia medica, talora controindicata per alcune tipologie di pazienti, può essere gravata dal verificarsi di eventi avversi anche severi. La risposta alle terapie farmacologiche, inoltre, è ampiamente variabile, così come sono frequenti casi di resistenza al trattamento. Si pone quindi il problema della scelta della corretta terapia per ogni singolo paziente e appare importante poter identificare nuove opzioni terapeutiche, per esempio di natura aferetica.

I primi approcci terapeutici di tipo aferetico per il trattamento delle malattie autoimmuni erano mirati a rimuovere anticorpi dal torrente ematico o limitarne la produzione, in modo non selettivo, mentre negli ultimi 20 anni sono state sperimentate terapie più mirate e selettive. Tra queste, l’aferesi si è rivelata essere un “tool” per la modulazione fine e selettiva, a livello cellulare e/o molecolare, del sistema immunitario, in modo diverso in relazione alla patologia che ci si trova ad affrontare. In ogni caso si riscontra, comunque, una variazione individuale nella risposta all’aferesi.

La GMA può giocare un ruolo importante per il trattamento delle IBD. L’efficacia della GMA, l’assenza di eventi avversi associati al trattamento e il consolidamento del rapporto tra healthcare provider e paziente permettono, nella pratica clinica, un’elevata compliance alla GMA.

Va comunque osservato come, in alcuni casi, il meccanismo d’azione delle procedure aferetiche sia di comprensione meno immediata rispetto a quello di terapie farmacologiche. Pertanto, è importante approfondire il razionale biologico di questa strategia terapeutica.

 

Immunomodulazione con la granulocitoaferesi: meccanismo d’azione

Le citochine proinfiammatorie hanno un ruolo primario nello scatenare e perpetuare le IBD; inoltre, neutrofili e monociti/macrofagi, cellule deputate alla produzione di tali citochine, sono aumentate nei pazienti affetti da IBD.

La GMA con Adacolumn, che rimuove in modo selettivo neutrofili e monociti/macrofagi attivati dal torrente ematico [2,3], può trovare un ruolo nel trattamento delle IBD; tale procedura terapeutica è stata inoltre approvata nel trattamento di altre patologie, come artrite reumatoide, behcet oculare, lupus eritematoso sistemico e psoriasi pustolosa.

Neutrofili e monociti/macrofagi vengono rimossi in modo selettivo, grazie al legame di alcune molecole sulla colonna aferetica (Figura 1) [4].

I linfociti, invece, subiscono una rimozione marginale. Dati clinici indicano una correlazione tra la risposta e la percentuale di granulociti o conta totale dei leucociti: pertanto, è importante effettuare un emocromo prima e dopo ogni procedura di GMA.

I neutrofili, passando attraverso la colonna, diventano meno reclutabili al sito infiammatorio; inoltre, i neutrofili e i macrofagi attivati, produttori di citochine proinfiammatorie, vengono rimossi. Nello stesso tempo, viene promosso un reclutamento di neutrofili naïve dal midollo osseo e viene stimolato il rilascio di molecole anti-infiammatorie da parte dei neutrofili. La procedura di GMA stimola anche l’aumento della concentrazione di linfociti Treg circolanti mentre la concentrazione mucosale diminuisce.

 

Alle modifiche nel pool cellulare si accompagna una riduzione della concentrazione delle citochine proinfiammatorie. Pertanto, nella GMA, l’immunodeplezione risulta essere un meccanismo cui segue l’immunomodulazione, cioè l’intervento su meccanismi del sistema immunitario con obiettivi terapeutici [2].

Tale effetto immunomodulante potrebbe avere rilevanza clinica anche in altre patologie autoimmuni. Appare quindi fondamentale approfondire ulteriormente le conoscenze a oggi disponibili sugli effetti modulatori esercitati dalla GMA sul sistema immunitario, al fine di migliorarne l’efficacia e ampliarne le potenzialità di utilizzo.

 

Granulocitoaferesi nelle IBD: tutte uguali? Differenze nella modulazione, i diversi pattern di assorbimento

Nel caso dei device, è possibile affermare – in analogia a quanto accade per esempio con i farmaci biosimilari – come ci siano differenze anche importanti tra strumentazioni diverse, ma deputate alla stessa azione.

Tale osservazione si estende anche ai principali device utilizzati per la terapia delle IBD, tra i quali Adacolumn, che è caratterizzato dal meccanismo d’azione più specifico [2] e per il quale è disponibile l’esperienza clinica più consolidata, con oltre 260 pubblicazioni di cui nove trials randomizzati controllati.

Va inoltre enfatizzata ulteriormente la necessità di un’alleanza terapeutica tra trasfusionista e clinico, ai fini di sfruttare al meglio le potenzialità offerte dalla GMA nella terapia delle IBD.

 

 

GMA con Adacolumn: l’esperienza clinica

La letteratura a oggi disponibile è nel complesso concorde nell’indicare l’efficacia e la sicurezza della GMA con Adacolumn per il trattamento della colite ulcerosa e della malattia di Crohn [2].

Tuttavia, uno studio randomizzato in doppio cieco versus sham [5] non ha dimostrato la maggiore efficacia di Adacolumn, rispetto a placebo, nell’indurre remissione clinica in pazienti affetti da colite ulcerosa. Va comunque fatto osservare come il programma di trattamento prevedesse 10 sedute, a cadenza settimanale ma a intervalli variabili.

L’incidenza di remissione clinica osservata con lo sham è stata nell’ordine delle attese (11% vs 10%), mentre quella riportata nel gruppo Adacolumn è stata inferiore all’atteso.

Tuttavia, nello studio Americano era inclusa una popolazione eterogenea di pazienti, affetti da patologia in fase persistente di attività moderata-severa, e, in alcuni casi, non responsivi al pregresso trattamento. La letteratura a oggi disponibile dimostra come esistano alcuni fattori predittivi della risposta alla GMA con Adacolumn (Tabella 1) [6]. L’eterogeneità dei pazienti e l’elevata incidenza di ritiri dallo studio (l’analisi era di tipo Intention-To-Treat e i ritiri erano considerati fallimenti) potrebbero avere in qualche modo fatto sottostimare i risultati ottenuti nel gruppo GMA.

 

È infine da sottolineare come altri possibili bias metodologici (es. dosaggio variabile di steroidi e/o immunosoppressori; differenti etnie della popolazione arruolata) possano avere contribuito a inficiare i risultati dello studio americano.

Poiché altri studi randomizzati hanno dimostrato l’efficacia di Adacolumn, risulta importante valutare le evidenze disponibili nel loro complesso.

Ad oggi, la GMA con Adacolumn è stata somministrata a circa 250.000 pazienti in tutto il mondo, nella maggior parte dei casi soggetti affetti da colite ulcerosa. La popolazione meglio studiata è quella composta da pazienti resistenti o refrattari agli steroidi, con malattia in fase di attività lieve-moderata [2]. Sono però disponibili anche studi relativi ad altri setting specifici, come per esempio la malattia severa o la malattia di Crohn.

Nel complesso, negli studi clinici la GMA con Adacolumn è stata associata a una buona efficacia clinica, in termini di induzione della remissione e del risparmio di steroidi. L’efficacia di Adacolumn nel trattamento della colite ulcerosa è stata confermata anche da una metanalisi di 7 studi randomizzati controllati [7].

In tale studio, è stata evidenziata la maggiore efficacia della GMA nel ridurre l’attività clinica rispetto al trattamento farmacologico convenzionale, in associazione a un profilo di tollerabilità particolarmente vantaggioso. Simili risultati sono stati indicati da una metanalisi più recente che ha evidenziato come l’incidenza di remissione e di risposta clinica sia superiore con la GMA, rispetto ai corticosteroidi, in pazienti affetti da colite ulcerosa in fase attiva (Tabella 2) [8].

 

La stessa metanalisi ha inoltre suggerito la maggiore rapidità di effetto di uno schema di trattamento più intensivo. Altri studi hanno valutato l’efficacia di Adacolumn nel trattamento della malattia di Crohn, fornendo evidenze a sostegno di questa strategia terapeutica.

Nel corso del 2014, sono stati pubblicati almeno 25 studi sulla GMA nel trattamento delle IBD; di questi, circa il 30% ha valutato nuove indicazioni. I risultati sono stati nel complesso misti, anche se è da sottolineare l’efficacia della GMA in pazienti pediatrici e nelle donne in gravidanza.

 

Il Registro italiano

In Italia, il Registro Nazionale di Aferesi Terapeutica nasce nel 2003. In questi 10 anni, sono stati inclusi nel Registro 288 pazienti, provenienti da 28 Centri distribuiti su tutto il territorio nazionale. Sei Centri hanno contribuito con più di 20 pazienti ciascuno; il reclutamento dei pazienti è stato particolarmente attivo nel periodo 2005-2010.

Nella prima pubblicazione relativa a tale Registro [9], che analizza una casistica di circa 230 pazienti, è stato documentato come, a 3 mesi dal termine della GMA, in circa il 70% dei pazienti affetti da CU si ottenga remissione. Risultati più recenti, disponibili in forma di abstract e su una popolazione di oltre 300 pazienti, mostrano come l’efficacia della terapia si protragga anche a lungo termine (24 mesi) (Figura 2) [10].

La risposta clinica a lungo termine si associava anche ad un miglioramento dei parametri umorali. Da osservare che nel 47% dei pazienti, tutti in remissione clinica, è stata ottenuta anche la guarigione endoscopica a 24 mesi. Non sono stati riportati eventi avversi.

 

Lo studio GSMII

Sempre relativamente all’esperienza italiana, da ricordare anche lo studio prospettico multicentrico GSMII, che ha incluso pazienti che non rispondono allo steroide o che non riescono a sospenderlo, nei quali azatioprina non ha funzionato o non può essere utilizzata, candidati a chirurgia o a farmaco biologico. È stato utilizzato uno schema di trattamento classico, con eventuale tapering dello steroide dopo la quarta seduta. L’end-point era la sospensione dello steroide, senza necessità di ricorrere a farmaco biologico o a intervento chirurgico. Ad oggi, sono stati valutati 30 pazienti, dei quali 25 con un follow-up a un anno. Di questi, 11 (44%) hanno beneficiato di una remissione clinica senza necessità di steroidi, farmaci biologici o intervento chirurgico, mentre 2 (8%) hanno riportato risposta clinica con riduzione del dosaggio dello steroide (11).

Il Registro spagnolo

Lo studio del Registro spagnolo [12] ha raccolto i dati clinici relativi a tutti i pazienti trattati con GMA (95% dei casi con Adacolumn).

In totale, sono stati inclusi 142 pazienti, nel 27% dei quali erano state iniziate tiopurine in associazione ad Adacolumn.

A un mese dall’ultima GMA – indipendentemente dal numero di sedute – il 37% dei pazienti ha ottenuto remissione clinica (score ≤2 unitamente alla completa sospensione dello steroide) e il 31% ha riportato risposta clinica. L’incidenza di remissione endoscopica è stata del 41%; il 96% dei pazienti in remissione clinica ha raggiunto la remissione endoscopica.

A 6 mesi, l’incidenza di remissione era del 41% e a 12 mesi del 36%. Il 18% dei pazienti ha riportato eventi avversi di natura lieve-moderata, di cui il più comune è stato la cefalea, nel 14% dei casi.

Va comunque sottolineato come il numero e la frequenza delle aferesi non fosse definito, ma fosse a discrezione del medico curante. Inoltre, non è stata osservata una differenza nella remissione clinica in pazienti con precedente fallimento alle tiopurine o infliximab. È interessante rilevare come, nel sottogruppo di pazienti non responders alle tiopurine che hanno iniziato GMA pur continuando la terapia farmacologica, sia stata osservata una maggiore incidenza di remissione clinica a 12 mesi rispetto a chi ha interrotto il trattamento (56% vs 44%).

Lo studio ART

Lo studio multicentrico ART, con disegno in aperto, ha valutato l’efficacia e la sicurezza della GMA in pazienti steroido-dipendenti con colite ulcerosa in fase attiva moderata-severa, intolleranti agli immunosoppressori e/o ai farmaci biologici [13]. In totale, sono stati valutati per l’analisi ITT 84 pazienti, con 56% di risposta e 39% di remissione alla settimana 12 (analisi conservativa) [Tabella 3]. Il tempo stimato di risposta alla aferesi è stato di 24 giorni e quello per la remissione di 43 giorni. La maggioranza degli eventi avversi sono stati di entità lieve-moderata, e nessun evento avverso serio correlato al trattamento è stato riportato.

Nuove possibili strategie di intervento

Nelle procedure di GMA, il quantitativo di sangue processato (1800 ml/seduta) non è dipendente dal peso corporeo. Pertanto, potrebbe essere ipotizzabile aumentare la frequenza delle sedute nelle prime due settimane, oltre che adeguare il volume ematico processato al peso corporeo, al fine di rimuovere il più possibile leucociti attivati e immettere in circolo il maggior numero di leucociti immaturi [2].

Va poi osservato come il profilo di sicurezza di Adacolumn non sia modificato applicando il cosiddetto schema di trattamento “intensivo”, che prevede 10 sedute a cadenza settimanale. Tale schema di trattamento sembra essere associato, sulla base di alcuni studi, a una maggiore efficacia nell’induzione della remissione. Tuttavia, in attesa di ulteriori evidenze, a oggi rimane consigliato lo schema standard con 5 sedute, principalmente per ragioni di costi [2].

 

L’identificazione del paziente candidabile a GMA

La principale indicazione al trattamento con Adacolumn è la colite ulcerosa lieve-moderata non responsiva ai trattamenti farmacologici convenzionali in pazienti steroido-dipendenti o steroido-resistenti [2]. Sono però ipotizzabili anche altri contesti terapeutici nei quali Adacolumn può trovare un’efficace applicazione.

Per esempio, data la pressoché totale assenza di eventi avversi, Adacolumn può trovare indicazione nei pazienti pediatrici o negli anziani. Appare promettente la sua efficacia come ritrattamento, in pazienti responders al primo ciclo, recidivati, mantenendo uno stretto monitoraggio del paziente. Può anche essere possibile ipotizzare un utilizzo come alternativa allo steroide, come “terapia ponte” all’azatioprina, in alternativa a infliximab, in pazienti con controindicazioni al trattamento biologico o in soggetti non candidabili a biologici o chirurgia.

 

 

Sistesi

Pazienti eleggibili:

- Malattia lieve-moderata steroido-resistente -dipendente o -intollerante secondo i criteri delle linee guida ECCO (European Crohn’s and Colitis Organisation)

- Con necessità di bridge therapy verso immunosoppressori

- Responders quando si ha recidiva (lieve-moderata), con trattamento precoce, programmando monitoraggio clinico-laboratoristico

- Resistenti o non eleggibili a immunosoppressori o biologici (da valutare ulteriormente)

- Anziani, donne in gravidanza, pazienti pediatrici o con patologie concomitanti (da valutare ulteriormente)