Partiamo dal primo spauracchio della nostra comune pratica clinica: la trombosi venosa in corso di pillola.
Già nel 2016 [1], poi con l’aggiornamento del 2020 [2], i dati ricavati dallo studioThe International Active Surveillance study “Safety of Contraceptives: Role of Estrogens” (INAS-SCORE) erano molto incoraggianti e dimostravano che il rischio di trombosi si era ridotto di circa il 60% [Hazard Ratio (HR) aggiustato: 0,40 (IC 95%: 0,20-1,10)] con l’utilizzo dell’estradiolo valerato (E2V) [2] rispetto alle pillole contenenti etinilestradiolo (EE) e levonorgestrel (LNG).
L’analisi finale di questo studio descriveva i risultati di circa 10.000 donne che utilizzavano E2V-DNG rispetto a coloro che utilizzavano altre pillole a base di EE [41.000 donne, di cui circa 6.000 che utilizzavano prodotti a base di EE-LNG] seguiti per un follow-up medio di 2,9 anni tra Europa e USA per l’insorgenza di tromboembolismo venoso (VTE), per un totale di 145.224 anni donna (WY) di follow-up [2].
Oggi finalmente abbiamo a disposizione nuovi dati ancora più recenti e solidi per un gruppo ancora più ampio di soggetti seguiti però per un tempo più breve, risultando in un follow-up cumulativo simile: 91.313 donne ben suddivise nei due gruppi di trattamento [44.559 che utilizzavano E2-nomegestrolo acetato (NOMAc) e 46.754 che utilizzavano EE-LNG] seguite per un follow-up medio di 1,6 anni (144.901 WY di osservazione) (Studio “The Prospective Controlled Cohort Study on the Safety of a Monophasic Oral Contraceptive containing Nomegestrol Acetate (2,5 mg) and 17β-oestradiol (1,5 mg) - PRO-E2”) [3]. Questo follow-up più breve (1,6 vs 2,9 anni) è comunque ancora assolutamente adatto per evidenziare eventi rari come le VTE che si verificano principalmente nel primo anno di assunzione della pillola [4].
Ancora una volta abbiamo osservato una chiara tendenza al calo del 40% [HR aggiustato: 0,59 (IC 95%: 0,25-1,35)] del rischio di VTE nelle utilizzatrici di pillole a base di E2 rispetto alla pillola con EE-LNG.
Faccio notare che questi risultati sono stati ottenuti quando in entrambi gli studi le utilizzatrici di pillole a base di E2 erano significativamente più anziane al momento dell’inclusione rispetto alle utilizzatrici di pillole a base di LNG (nell’INAS score di quasi 6 anni, nel PRO-E2 di circa 2 anni).
Inoltre è noto che l’insorgenza di VTE è più frequente durante il primo utilizzo della pillola (utilizzatrici starter) rispetto a una donna che l’ha già presa in passato [5].
Nel PRO-E2 c’erano moltissimi starters di pillola, circa il doppio (63,5%) rispetto all’INAS score (32,3%) [2, 3]. I dettagli tecnici dei due studi a confronto sono riportati in Tabella 1.
In entrambi gli studi, seppur la riduzione di insorgenza di VTE non sia al momento ancora statisticamente significativa, la tendenza al calo è chiara e tutti gli HR, sia grezzi che aggiustati, tendono ad essere ben al di sotto dell’unità e sono compresi tra 0,40 e 0,70 [6].
Per tale motivo crediamo che il dato possa diventare facilmente significativo a costo semplicemente di aumentare ulteriormente il follow-up (WY di osservazione). Probabilmente dovremo superare i 200-250.000 WY cumulativi.
D’altra parte, la VTE è fortunatamente un evento molto raro in corso di contraccezione ormonale combinata e la sua incidenza non supera i 10 casi su 10.000 WY.
Per questo motivo, per dimostrare una differenza statisticamente significativa fra due pillole diverse, anche 150.000 WY non sono bastati! Dovremo attendere con fiducia ancora qualche anno.
Mi chiedo però perché, sia l’European Medicines Agency, sia di rimbalzo l’Agenzia Italiana del Farmaco (ultimo aggiornamento 17 maggio 2021) non si affrettino ad aggiornare la nota che vede ancora la combinazione EE-LNG come l’unica preparazione, insieme alla combinazione EE-norgestimato, a più basso rischio trombotico venoso del prontuario [6]! Si sono limitati ad una timida frase di rassicurazione sul bugiardino.
Le pillole con E2 hanno però degli ulteriori vantaggi dimostrati innegabili, anche su altri importanti fronti che riguardano la donna che usa la pillola, che sono riassunti nella Figura 1. Questi sono: l’efficacia contraccettiva, il rischio cardiovascolare arterioso e la qualità della vita sessuale.
Tutti gli studi prospettici condotti dimostrano che le pillole con E2 sono significativamente più efficaci nell’evitare gravidanze indesiderate delle pillole contenenti EE-LNG [nel PRO-E2 HR aggiustato: 0,45 (IC 95%: 0,34-0,60) [7], nell’INAS score HR aggiustato: 0,50 (IC 95%: 0,30-0,80)] [8] e ciò è soprattutto vero nelle ragazze più giovani che sono anche le più fertili e per questo a rischio di gravidanza indesiderata.
Figura 1. Vantaggi evidenti delle pillole a base di estradiolo rispetto a quelle contenenti etinil-estradiolo (con referenze). Tutti gli studi prospettici condotti dimostrano che le pillole con E2 sono significativamente più efficaci nell’evitare gravidanze indesiderate delle pillole contenenti EE-LNG nel PRO-E2 HR.
Questo dipende dai regimi di somministrazione (24+4 e 26+2 vs 21+7) e dall’utilizzo di progestinici con lunga emivita (NOMAc) e non è un dettaglio da poco quando si parla di pillole che vengono assunte in primis per evitare le gravidanze indesiderate (evitano circa la metà in più delle gravidanze indesiderate).
Che le pillole contenenti E2 siano meno impattanti dal punto di vista cardiovascolare arterioso è facilmente deducibile dal loro impatto più neutrale sui lipidi [9], sul metabolismo glucidico [10] e sulla pressione arteriosa [11]: avremo a breve dei dati molto interessanti anche da questo punto di vista ma gli eventi arteriosi (infarti, strokes, ecc.) sono ancora più rari delle VTE, quindi, dovremo attendere ancora più WY con più lunghi follow-up delle coorti (molte pazienti seguite per molto tempo) [2]! Le pillole contenenti E2 hanno, inoltre, un impatto più neutrale sulla vita sessuale della donna per il minore incremento durante la loro assunzione delle Sexual Hormone Binding Globulin (SHBG) e ci sono ormai numerosi dati in letteratura che dimostrano come uno switch alla loro assunzione determini chiari benefici a chi sta sviluppando un calo della libido in corso di pillola con EE [12, 13].
Oggi lo possiamo finalmente dire: nel 2022 la pillola combinata ideale contiene 17 β estradiolo, lo steroide fisiologicamente prodotto dalle cellule della granulosa nella fase follicolare del ciclo mestruale e veramente riconosciuto come biologicamente “naturale” dall’organismo della donna fertile [14].
Da 12 anni ormai l’E2 è diventato un rivoluzionario alleato in contraccezione ormonale, dapprima associato ad una molecola derivata dal 19-nortestosterone (DNG) in regime quadrifasico, poi come ultima evoluzione a una molecola derivata appunto dal 19-norprogesterone (NOMAc) in regime monofasico.
Molto sorprendente è che, a distanza di ormai tanti anni dalla sua introduzione e benchè più del 75% dei ginecologi la consideri chiaramente come la prima scelta [15], la contraccezione combinata con E2 copra meno del 15% del mercato dei contraccettivi ormonali in Italia (l’EE è ancora ampiamente il primo estrogeno prescritto da tutti noi) [15] e sia collocata ancora nell’immaginario comune del ginecologo nella donna “con qualche anno in più” o “con qualche fattore di rischio in più”.
Perché avviene questo? Se una donna giovane, anche al primo approccio con la contraccezione ormonale, è in perfetta salute non si merita comunque il meglio per il suo metabolismo e la sua salute?
Bibliografia