L’eccesso di ormone della crescita (growthhormone, GH) e di somatomedina C (insulin-like growth factor-1, IGF-1) è responsabile nei pazienti acromegalici delle caratteristiche alterazioni fisionomiche e acrali. Al momento della diagnosi, tuttavia, sono spesso già presenti diverse comorbidità sistemiche che sono il risultato dell’effetto di tali ormoni su diversi organi ed apparati (1).
La fragilità scheletrica, definita osteopatia acromegalica, rappresenta una delle complicanze emergenti dell’acromegalia con una prevalenza stimata di fratture vertebrali variabile dal 15% al 40% e un rischio di fratture da tre a otto volte maggiore rispetto alla popolazione generale (2). Le fratture vertebrali hanno una rilevanza clinica in questi pazienti come sottolineato da un recente studio in cui è stata dimostrata un’associazione significativa tra fratture vertebrali e dolore cronico, disabilità e compromissione della qualità di vita (3).
GH e IGF-1 sono importanti regolatori del rimodellamento e modellamento scheletrico favorendo il raggiungimento del picco di massa ossea nelle prime decadi di vita e consentendone successivamente il mantenimento in età adulta (4). Il GH può agire direttamente sull’osteoblastogenesi, ma la maggior parte dei suoi effetti “anabolici” sono mediati dall’IGF-1 la cui sintesi è stimolata a livello sistemico dal GH e negli osteoblasti dall’ormone paratiroideo (PTH) e i cui effetti sono finemente regolati dalle proteine leganti l’IGF (Insulin Growth Factor Binding Protein, IGFBP). L’IGF-1 favorisce l’osteoblastogenesi agendo sul pathway trasduzionale di Wnt, e stimola l’attività degli osteoblasti maturi garantendo il mantenimento di appropriati livelli di matrice ossea, regolando la trascrizione del collageno di tipo I e inibendo la sintesi di metalloproteinasi deputate alla sua degradazione. Recettori per l’IGF-1 sono espressi anche dai preosteoclasti e dagli osteoclasti maturi ed è stato dimostrato che tale ormone stimola anche l’osteoclastogenesi promuovendo l’espressione di RANKL (Receptor Activator of Nuclear Factor κ B Ligand) (5).
GH e IGF-1 regolano, inoltre, il metabolismo fosfo-calcico favorendo l’attivazione della vitamina D e il riassorbimento di fosforo a livello renale (6).
Nonostante GH ed IGF-1 abbiano sul metabolismo osseo un effetto prevalentemente anabolico, l’iperstimolazione del turnover osseo che si osserva nei pazienti acromegalici si associa ad un prevalente aumento del riassorbimento osseo rispetto alla neoformazione (2). I meccanismi fisiopatologici proposti sono una maggiore attività di induzione di RANKL da parte dell’IGF-1 con un conseguente sbilanciamento del rimodellamento scheletrico verso l’osteoclastogenesi (7) e una maggiore differenziazione delle cellule staminali mesenchimali verso i condrociti rispetto agli osteoblasti (8). Quest’ultimo fenomeno è indotto direttamente dall’eccesso di GH e lascia ipotizzare che l’artropatia, una delle complicanze più diffuse e invalidanti dell’acromegalia, e la fragilità scheletrica possano avere alcuni meccanismi fisiopatologici comuni (4).
L’aumentato turnover osseo determina nei pazienti acromegalici profonde alterazioni della microstruttura ossea sia trabecolare che corticale, dimostrate da studi condotti con tecniche istomorfometriche e tomografiche. Tali studi, descrivendo un aumento della porosità corticale a fronte di un ridotto spessore trabecolare con maggiore separazione intertrabecolare, hanno chiarito l’apparente paradosso dell’occorrenza nei pazienti acromegalici di fratture vertebrali nonostante valori di BMD (Bone Mineral Density) nel range di normalità. Le alterazioni della microarchitettura ossea trabecolare sembrano essere prevalenti rispetto a quelle dell’osso corticale, in stretta associazione con l’aumento del turnover osseo indotto dall’eccessiva secrezione di GH ed IGF-1 (9).
Uno dei temi rilevanti per la gestione dell’osteopatia acromegalica nella pratica clinica è l’incertezza nella predizione del rischio fratturativo, correlato alla difficoltà dell’esame DEXA (dual-energy X-ray absorptiometry) di diagnosticare le alterazioni strutturali scheletriche indotte dall’eccesso di GH ed IGF-1 (10). Metodiche sofisticate, come ad esempio, la tomografia computerizzata quantitativa periferica ad alta risoluzione (High resolution peripheral quantitative computed tomography, HR-pQCT), permettono una valutazione più accurata delle alterazioni microstrutturali ossee associate all’ipersecrezione di GH, ma l’alto costo e la dose di radiazioni ne limitano l’utilizzo nella pratica clinica (11). È stato proposto l’utilizzo di altre metodiche non-invasive e meno costose rispetto alla HR-pQCT, come la misurazione DEXA del TBS (trabecular bone score) a livello vertebrale o della BMD volumetrica corticale del femore prossimale (12,13), ma l’applicazione di tali metodiche nella pratica clinica è ancora limitata a pochi Centri e soprattutto non sono stati ancora definiti valori cut-off per ciascuna di tali tecniche radiologiche in grado di predire il rischio fratturativo (11-13).
Un altro elemento clinico rilevante è la persistenza di un elevato rischio fratturativo in alcuni pazienti con acromegalia controllata, in relazione ad una possibile disfunzione osteoblastica favorita da coesistenti fattori di rischio e probabilmente da effetti diretti dei farmaci utilizzati per il trattamento dell’acromegalia (9,10,14,15). Ciò rende necessaria la ricerca pro-attiva delle fratture vertebrali indipendentemente dal controllo di malattia, soprattutto se sono presenti fattori di rischio, come fratture vertebrali pre-esistenti, ipogonadismo non trattato, diabete mellito, trattamento sostitutivo dell’iposurrenalismo. Le fratture vertebrali vanno ricercate mediante esame morfometrico qualitativo e quantitativo, utilizzando immagini a raggi X (RX) o DEXA (16). Recenti studi suggeriscono come tale valutazione possa essere effettuata su immagini “opportunistiche” di RX del torace frequentemente eseguiti nel work-up diagnostico del paziente acromegalico (17). La valutazione morfometrica vertebrale andrebbe eseguita in tutti i soggetti con acromegalia al momento della diagnosi e durante il follow-up (ogni 18 mesi) a seconda del profilo di rischio basale (4).
Non ci sono Linee guida specifiche per il trattamento della fragilità scheletrica nei pazienti acromegalici. Il recente studio multicentrico BAAC (Bone Active drugs in ACromegaly) ha valutato per la prima volta l’efficacia nella pratica clinica dei farmaci bone-active nei pazienti con osteopatia acromegalica. Da tale studio è emerso che la maggior parte dei pazienti acromegalici valutati per fragilità scheletrica è trattata con farmaci antiriassorbitivi, principalmente bifosfonati, e che tale terapia riduce significativamente il rischio di frattura solo nei pazienti con acromegalia attiva, mentre non è efficace nei pazienti con malattia controllata (18). Questi risultati confermano l’aumentato turnover osseo come meccanismo fisiopatologico principale della fragilità scheletrica dei pazienti con acromegalia attiva (2). Non sono stati condotti studi sull’efficacia e la sicurezza dei farmaci anabolici nel trattamento dell’osteopatia acromegalica e, dal punto di vista fisiopatologico, il loro utilizzo nei pazienti con malattia attiva potrebbe non essere efficace a causa dei loro effetti di stimolo sul rimodellamento osseo e sulla sintesi di IGF-1 da parte degli osteoblasti (19). Tuttavia, nei pazienti con malattia controllata la suddetta disfunzione osteoblastica potrebbe rappresentare un forte razionale per l’utilizzo della terapia anabolica con teriparatide in quei pazienti ad alto rischio di progressione delle fratture vertebrali (4).
Studi futuri sono necessari per chiarire l’efficacia e la sicurezza dei diversi farmaci bone-active e per identificare specifiche categorie di pazienti suscettibili di trattamento e il timing migliore per avviare lo stesso (4).
La consapevolezza che l’acromegalia può causare fragilità scheletrica consente una migliore gestione del paziente con adenoma GH-secernente, soprattutto in relazione al possibile impatto negativo delle fratture vertebrali sulla qualità di vita e sull’andamento delle complicanze cardiorespiratorie (4).