HIGHLIGHTS
Per quasi trent’anni l’azatioprina è stata utilizzata per il trattamento della Sclerosi Multipla (SM) recidivante-remittente in molti Paesi, sulla base di trial clinici randomizzati e controllati con placebo, ma la sua efficacia in questa forma di SM è stata generalmente ritenuta marginale. A partire dagli anni ’90, in seguito all’approvazione degli interferoni beta, l’azatioprina non è stata più raccomandata come terapia di prima linea. Ciò, unitamente alla mancanza di studi adeguati, metodologicamente carenti o non condotti in base a valutazioni che tenessero conto dei risultati della risonanza magnetica, ha portato alla percezione di una scarsa efficacia dell’azatioprina nella SM recidivante-remittente. Nuovi studi clinici di confronto e diverse metanalisi, nonché risultati di valutazioni effettuate con la risonanza magnetica, hanno tuttavia suggerito che l’azatioprina abbia un effetto simile a quello degli interferoni in questa patologia.

Una ricerca italiana coordinata dai neurologi dell’Azienda Ospedaliera Universitaria“Careggi” di Firenze e dall’Istituto Neurologico Besta di Milano, pubblicata sulla rivista Plos One, ha evidenziato una equivalente efficacia e tollerabilità di azatioprina vs beta-interferoni per la SM recidivante-remittente (SMRR) (2).

Lo studio multicentrico, randomizzato, controllato, in singolo cieco – condotto in 30 centri di cura italiani per la SM – ha confrontato l'efficacia di azatioprina e degli interferoni beta valutando il tasso annuale di ricadute (endpoint primario) e il numero di nuove lesioni cerebrali osservate con la risonanza magnetica (endpoint secondario). A due anni di trattamento, la valutazione clinica è stata completata in 127 pazienti con SM recidivante-remittente (62 trattati con azatioprina e 65 con interferone beta) e i risultati della risonanza magnetica sono stati analizzati in 97 casi (50 trattati con azatioprina e 47 con interferone beta). L’azatioprina è risultata efficace almeno quanto l’interferone beta nel ridurre il numero annuale di ricadute: il tasso annualizzato di recidive è risultato di 0.26 (IC 95% 0.19-0.37) nel primo gruppo e di 0.39 (IC 95% 0.30-0.51) nel secondo gruppo, con un rapporto azatioprina/interferone beta pari a 0.67 (IC 95% one-sided 0.96, p<0.01) (Figura 1). Anche il numero di nuove lesioni cerebrali pesate in T2 alla risonanza magnetica è risultato simile nei due gruppi osservati, con un tasso annuale di nuove lesioni di 0.76 (IC 95% 0.61-0.95) con azatioprina e di 0.69 (IC 95% 0.54-0.88) con l’interferone beta. L’analisi non ha evidenziato, inoltre, alcuna differenza significativa nel tempo alla prima recidiva tra i due gruppi, con un hazard ratio di 0.66 (IC 95% 0.40–1.10) (Figura 2).

Il tasso di interruzione del trattamento è stato simile nei due gruppi (32% e 25%, rispettivamente, con azatioprina e interferone beta), così come il numero di pazienti che hanno presentato effetti collaterali (65 e 68, rispettivamente). Nel gruppo azatioprina le interruzioni di trattamento per eventi avversi sono avvenute prevalentemente nei primi mesi di trattamento, invece nel gruppo cui è stato somministrato l’interferone beta gli abbandoni si sono verificati soprattutto durante il secondo anno.

I risultati dello studio, considerati nel loro insieme, indicano quindi un'efficacia dell’azatioprina nella SMRR non inferiore rispetto a quella degli interferoni beta, a cui si aggiunge la dimostrazione che gli effetti collaterali, anche se qualitativamente diversi tra i due farmaci, hanno interessato un analogo numero di pazienti. Considerando il profilo di tollerabilità molto diverso, la comodità della somministrazione orale e il costo per il servizio sanitario nazionale più basso rispetto ad altre terapie disponibili, l’azatioprina può rappresentare una valida alternativa al trattamento con interferone beta. Ciò può consentire ai neurologi di avere a disposizione, in futuro, una ulteriore efficace opzione terapeutica nei pazienti che presentano una SM recidivante-remittente.

Figura 1. Endpoint primario a 2 anni: non inferiorità dell’effetto di AZA vs interferone, rappresentata come tasso annualizzato di recidive (RRAZA/IFN) rispetto al margine di non inferiorità prestabilito M (=1.23) e ad un margine M1=1.0. La IC 99% one-sided del rapporto di 0.67 (limite superiore, UL=1.12), rappresenta un effetto di AZA vs IFN equivalente ad almeno il 75% dell'effetto di IFN vs placebo. La IC 95% one-sided dello stesso rapporto(UL=0.96), rappresenta un effetto di AZA vs IFN pari ad almeno il 100% dell'effetto di IFN vs Placebo. Abbreviazioni: AZA, azatioprina; IFN, interferone; PY, persone-anno; RR, rate ratio (2)

 

Figura 2. Tempo alla prima recidiva. In basso il numero plot dei pazienti a rischio e quello degli eventi (tra parentesi), a seconda del trattamento, per ciascun intervallo di 6 mesi. Abbreviazioni: AZA, azatioprina; IFN, interferone (2).

 

Bibliografia

2) Massacesi L, Tramacere I, Amoroso S, Battaglia MA, Benedetti MD, Filippini G, La Mantia L, Repice A, Solari A, Tedeschi G, Milanese C. Azathioprine versus Beta Interferons for Relapsing-Remitting Multiple Sclerosis: A Multicentre Randomized Non-Inferiority Trial. PLoS One 2014; 9(11):e113371.

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