Porfirie: classificazione e principali forme cliniche

Le porfirie sono un gruppo di malattie ereditarie o acquisite associate a un deficit della sintesi dell’eme, che come è noto rappresenta un co-fattore essenziale della struttura e funzione dell’emoglobina e di proteine quali il citocromo P450. Il midollo osseo produce più dell’80% dell’eme corporeo in condizione di steady state; il fegato produce il 15% circa dell’eme totale, ma la sua sintesi può in determinate condizioni aumentare fino a 10 volte.

Le porfirie sono causate da un deficit parziale di uno dei sette enzimi coinvolti nella biosintesi dell’eme. Gli attacchi di porfiria sono associati all’accumulo dei prodotti intermedi biochimici nella via di sintesi dell’eme che precedono l’enzima deficitario (Figura 1). Alcuni di questi prodotti intermedi sono tossici e possono condurre alla comparsa di urine ipercromiche, di colore rossastro. Sono riconosciute due classi principali di porfiria, definite rispettivamente come epatica e del midollo osseo, a seconda dell’organo responsabile della sovrapproduzione dei prodotti intermedi della sintesi dell’eme. Quattro delle cinque forme di porfiria epatica hanno un esordio acuto, con dolore neuroviscerale che è il risultato dell’accumulo dei prodotti intermedi precoci della sintesi dell’eme, quali l’acido -aminolevulinico (ALA) e del porfibilinogeno.

Le tre più frequenti forme di porfiria comprendono:

- La porfiria acuta intermittente (AIP), disordine autosomico dominante dovuto ad un’attività ≤50% del normale dell’enzima porfobilinogeno (PBG)-deaminasi; si ha accumulo di due prodotti intermedi (ALA e PBG) , per cui un livello urinario alto di PBG durante un attacco è una caratteristica diagnostica fondamentale dell’AIP. Il reperto di un’attività enzimatica della PBG-deaminasi deficitaria negli eritrociti conferma la diagnosi. L’AIP è caratterizzata da attacchi acuti improvvisi, che interrompono periodi prolungati di buona salute, e che possono essere clinicamente gravi e potenzialmente fatali. Il dolore addominale è presente in oltre il 90% dei pazienti con attacchi acuti e può essere associato a nausea, vomito e mobilità intestinale alterata. La neuropatia si manifesta con una diminuzione della sensibilità e debolezza muscolare. Il tono simpatico è alto con ipertensione e tachicardia. Le manifestazioni del sistema nervoso centrale comprendono ansia, paranoia, depressione, attacchi epilettici. La maggior parte dei pazienti ha l’attacco iniziale dopo la pubertà. I fattori scatenanti degli attacchi comprendono alcuni farmaci, in particolare quelli che inducono il sistema del citocromo mitocondriale P-450, quali i barbiturici, la carbamazepina e le sulfonamidi. La comparsa degli attacchi può essere scatenata da diete con un apporto ridotto di calorie, il digiuno, gli interventi chirurgici, le condizioni di iperestrogenismo e le infezioni.

- La porfiria cutanea tarda (PCT) è la porfiria più frequente e mostra la caratteristica fondamentale dell’interessamento bolloso della pelle esposta al sole. Ciò deriva dall’accumulo di uroporfirinogeno e dei relativi prodotti intermedi della sintesi dell’eme, che assorbono luce e conferiscono fotosensibilità. La PCT è dovuta a una attività diminuita dell’enzima epatico uroporfirinogeno-decarbossilasi. Oltre il 75% dei pazienti è classificato come sporadico, poiché l’anamnesi familiare è negativa per i parenti colpiti e non c’è alcuna mutazione del gene (UROD) che codifica l’enzima. Alcuni fattori quali gli ormoni, l’alcolismo, il sovraccarico di ferro, il virus dell’epatite C (HCV) e la sindrome da immunodeficienza acquisita (AIDS) agiscono da agenti scatenanti. Tipicamente la PCT inizia in età giovanile adulta, con la comparsa subacuta di vescicole, bolle, alterazioni cromatiche della cute e ipertricosi al viso. Si può osservare un aumento transitorio delle transaminasi, sovraccarico di ferro, infezione da HCV, cirrosi epatica, epatoma, carcinoma epatocellulare. La diagnosi di PCT richiede l’indagine anamnestica familiare e personale per malattie cutanee, la valutazione di eventuali farmaci recentemente assunti, l’esame a fluorescenza del sangue per evidenziare i caratteristici picchi delle porfirine. Nei pazienti sintomatici le uroporfirine possono aumentare fino a 100 volte.

- La porfiria eritropoietica (EPP) è una conseguenza del deficit dell’ultimo enzima della biosintesi dell’eme, la ferrochelatasi. In conseguenza di questo blocco in una tappa avanzata della via di sintesi, si accumulano grandi quantità di protoporfirina, che producono danno cutaneo severo, attraverso un processo fotodinamico. Una breve esposizione al sole produce scottature, arrossamento ed edema, che possono far pensare ad angioedema; queste manifestazioni si sviluppano nel giro di alcune ore e recedono dopo diversi giorni dall’esposizione al sole. A differenza della PCT, la porfiria eritropoietica si manifesta tipicamente nell’infanzia e in alcuni casi è addirittura congenita. La prima manifestazione delle forme congenite è spesso rappresentata da urine di colore rossastro nei neonati. Circa un quarto dei pazienti con EPP mostra coinvolgimento epatico, e i calcoli biliari si osservano nel 10% dei casi. L’elemento diagnostico cardine dell’EPP è rappresentato da un incremento massivo delle protoporfirine eritrocitarie, che risulta di entità tale da rendere talora possibile osservare i globuli rossi fluorescenti anche direttamente sullo striscio ematico.

Bibliografia

----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------