Introduzione

I disturbi della voce rappresentano una problematica rilevante con possibili ricadute sociali, lavorative ed economiche sia nei professionisti della voce, che nei non professionisti. Frequentemente l’ascoltatore è maggiormente influenzato dal tono della voce piuttosto che dal contenuto del discorso stesso (1) e quindi individui con una qualità di voce scadente hanno una minore efficacia nel trasmettere il contenuto del messaggio rispetto a chi non soffre di tale patologia (2). I disturbi della voce influiscono anche sulla qualità di vita rendendola meno brillante e più problematica.

In alcuni studi pubblicati in letteratura (3-4) è stato evidenziato come coloro che utilizzano la voce per la loro attività lavorativa (cantanti, avvocati, insegnanti) presentano un rischio maggiore di sviluppare patologie vocali rispetto ad altre categorie professionali. Studi epidemiologici hanno evidenziato come nella popolazione adulta americana la prevalenza di queste problematiche oscilli tra il 3% ed il 9%, mentre in Australia si attesta intorno al 4% (5).

Attualmente, in letteratura, rari sono gli studi statistico-epidemiologici su larga scala che quantifichino il numero di pazienti affetti da patologie funzionali della voce, ancora più rari sono gli studi sull’efficacia di terapie mediche specifiche per il trattamento di queste patologie.

Com’è noto, le cause dei disturbi vocali possono essere organiche e funzionali; le cause organiche sono rappresentate da tutte le patologie infiammatorie e neoplastiche delle corde vocali, mentre quelle funzionali sono prevalentemente rappresentate da malmenage e/o surmenage vocale o da fenomeni spastici o paralitici dei muscoli che concorrono a produrre la fonazione (7). Il disequilibrio psicologico sembra anche giocare un ruolo eziologico importante in quanto è stato dimostrato che la muscolatura laringea intrinseca ed estrinseca è particolarmente sensibile allo stress emotivo (8). Pertanto, è verosimile ipotizzare che nell’eziopatogenesi della disfonia funzionale (DF) entrino in gioco fattori di disequilibrio psicologico associati ad una alterazione della tensione dei muscoli laringei per malmenage o surmenage vocale (9).

La DF fra i pazienti con disturbi vocali ha una frequenza compresa fra il 70% e l’80% (6) e coinvolge prevalentemente il sesso femminile.

Per quanto riguarda la terapia della DF non è previsto un trattamento chirurgico d’elezione, mentre il trattamento fonologopedico riabilitativo rimane un valido presidio terapeutico anche se pochi sono gli studi scientifici pubblicati in letteratura che dimostrino una assoluta efficacia di questo tipo di trattamento utilizzando protocolli operativi statisticamente validati.

Infine per quanto riguarda la terapia farmacologica, questa non è stata oggetto di specifici studi circa il possibile impiego e l’efficacia di un determinato principio attivo.

Da un precedente studio pilota, effettuato presso la I clinica ORL dell’Università degli Studi di Torino su un campione di 22 soggetti affetti da disfonia funzionale o da noduli molli, è emerso che dopo somministrazione di Coenzima Q10 terclatrato e di Vitamina A i valori di Jitter %, ottenuti dall’analisi dei dati del Multi-Dimensional Voice Program (MDVP), erano migliorati in 18 pazienti (81.82%), così pure quelli di Shimmer % (81.82%), mentre i valori di Soft Phoniation Index (SPI) erano migliorati in 16 pazienti (72.73%). La valutazione fonologopedica con la scala percettiva GIRBAS aveva evidenziato un miglioramento statisticamente significativo dei parametri G, I ed R, mentre il questionario Voice Handicap Index 10 (VHI-10) aveva dimostrato una riduzione del valore medio da 21.73 a 7.55 (10).

Com’è noto, il Coenzima Q10 (CoQ10), chiamato anche ubichinone, rappresenta un componente fondamentale della catena respiratoria mitocondriale all’interno della quale svolge un ruolo bioenergetico ed è in grado di inibire la perossidazione lipidica mitocondriale e stimolare la produzione di ATP. Inoltre è in grado di rimuovere i ROS (Reactive Oxygen Species) con conseguente prevenzione dell’apoptosi indotta da stress ossidativo.

Purtroppo il CoQ10 presenta una scarsa biodisponibilità e solubilità in acqua e queste caratteristiche riducono le sue applicazioni terapeutiche. La forma terclatrata del CoQ10 (Q-Ter®), al contrario, risulta altamente solubile in acqua consentendo di migliorarne la solubilità, la stabilità e la biodisponibilità.

La presenza di depositi di Vitamina A a livello delle corde vocali è stata dimostrata nelle cellule stellate della macula flava (11-13); infatti questa popolazione cellulare di fibroblasti presenta un’intensa attività di sintesi di fibre collagene (tipo III), di fibre reticolari, nonché d’altri costituenti della matrice extracellulare, come le fibre elastiche. Queste cellule contengono, inoltre, gocce lipidiche intracitoplasmatiche, verosimilmente costituite da vitamina A, che svolgono un ruolo fondamentale nella costituzione della matrice extracellulare della lamina propria e delle sue proprietà viscoelastiche.

Lo scopo di questo studio è quello di valutare gli outcomes vocali dopo somministrazione di Coenzima Q10 terclatrato e di Vitamina A in un gruppo di 121 pazienti affetti da disfonia funzionale, a completamento del precedente studio clinico-osservazionale condotto su un campione preliminare di 22 pazienti.

Materiali e metodi

A partire dal mese di ottobre 2010, previa raccolta del consenso informato, sono stati arruolati e valutati per un trial clinico prospettico non randomizzato 121 pazienti, di cui 9 cantanti professionisti, presso i seguenti reparti di ORL:

I Clinica ORL dell’Università degli Studi di Torino (Direttore Prof. Giordano)

Centro Audiologico Foniatrico dell’Azienda ASL di Ravenna (Responsabile Dr. Fussi)

Clinica ORL dell’Ospedale Bufalini di Cesena (Responsabile Dr. Magnani)

Clinica ORL dell’Università degli Studi di Milano (Direttore Prof. Ottaviani).

I pazienti inclusi presentavano un quadro clinico videolaringostroboscopico di ipotonia cordale e/o di nodulo cordale molle bilaterale su base funzionale, senza concomitanti patologie organiche faringo-laringee.

Nove pazienti afferenti al Centro Audiologico Foniatrico dell’Azienda ASL di Ravenna erano cantanti professionisti affetti da ipotonia cordale.

Ogni paziente è stato sottoposto a:

Anamnesi Fisiologica (con particolare attenzione alle abitudini voluttuarie, quali fumo di sigaretta ed assunzione di alcool e caffeina).

Anamnesi Patologica (con riferimento particolare ad allergie, infiammazioni acute e croniche delle vie aero-digestive superiori, MRGE, esiti di precedenti interventi fonochirurgici).

Anamnesi Lavorativa (finalizzata a rilevare l’impiego intensivo e continuo della voce nella professione esercitata).

Visita Foniatrica/ORL.

Videolaringostroboscopia, per lo studio della morfologia e motilità laringea e per l’analisi del ciclo vibratorio cordale durante la fonazione.

Bilancio logopedico con compilazione della scala percettiva GIRBAS (Grade, Instability, Roughness, Breathiness, Asthenicity, Strain) e del questionario autovalutativo Voice Handicap Index-10.

Analisi quantitativa elettroacustica mediante Multi-Dimensional Voice Program con misurazione di: Jitter % (v.n. <1.04%), Shimmer % (v.n. <3.81), Soft Phoniation Index (v.n. <14.12), rapporto armoniche/rumore, frequenza fondamentale media e relativi coefficienti di variazione. Lo studio è stato effettuato su emissioni vocali tra i 55 ei 65 dB SPL e con adeguata stabilità dello spettro. Il rumore ambientale è stato costantemente monitorato e mantenuto sotto i 30 dB A.

I nove cantanti professionisti hanno effettuato la visita foniatrica e la valutazione laringostroboscopica e l’analisi elettroacustica mediante metodica MDVP.

A conclusione di questo iter diagnostico, ciascun paziente arruolato è stato sottoposto a terapia con Coenzima Q10 terclatrato 300 mg (pari a CoQ10 30 mg), Vitamina A acetato 500.000 UI/g 1 mg, con la seguente posologia: 2 cps al giorno per 10 giorni (mattino e sera).

Al termine della terapia ogni paziente è stato nuovamente sottoposto ad ulteriore valutazione ORL ed a bilancio strumentale fonologopedico di controllo.

I dati ottenuti con il presente studio sono stati analizzati mediante il test t di Student, assumendo p<0.05 come livello di significatività statistica.

Risultati

Il campione arruolato risulta composto da 121 pazienti, di cui 62 maschi e 59 femmine (età media 52.5 ± 12.9 anni; range 25-71 anni). 18 pazienti (14.8%) hanno dichiarato di essere fumatori, 61 pazienti (50.4%) di assumere bevande alcoliche, 99 pazienti (81.8%) di assumere regolarmente più di un caffè nell’arco delle 24 ore, 19 pazienti (15.7%) hanno infine dichiarato di utilizzare la voce per scopi professionali (Tabella 1).

Di questi ultimi 19 pazienti, 9 erano cantanti professionisti valutati presso Centro Audiologico Foniatrico dell’Azienda ASL di Ravenna (Responsabile Dr. Fussi).

Tabella 1.

Campione arruolato.

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Tabella 2.

VHI-10 e scala GIRBAS.

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Valutazione pre-trattamento

La valutazione videolaringostroboscopica ha permesso di individuare 24 pazienti (19.8%) affetti da nodulo cordale molle bilaterale e 97 pazienti (80.2%) affetti da ipotonia cordale. La valutazione logopedica ha evidenziato i seguenti valori medi della scala GIRBAS: G=1.32 - I=1.02 - R=1.01 - B=0.62 - A=0.51 - S=0.35. Lo score medio del VHI-10 è risultato essere di 21.26 (Tabella 2).

La valutazione MDVP su 112 pazienti (esclusi i 9 cantanti professionisti) ha evidenziato un’alterazione dello Jitter % in 42 pazienti (37.5%); dello Shimmer % in 17 pazienti (15.2%), mentre il SPI era alterato in 64 pazienti (57.1%) (Tabella 3).

Per quanto riguarda i 9 cantanti professionisti un’alterazione dello Jitter % era presente in 3 pazienti (33.3%); dello Shimmer % in 5 pazienti (55.5%) mentre il SPI era alterato in 2 pazienti (22.2%) (Tabella 4).

Valutazione post-trattamento

La valutazione videolaringostroboscopica ha confermato nei 24 pazienti (19.8%) la presenza di nodulo cordale molle bilaterale e 97 pazienti (80.2%) affetti da ipotonia cordale.

La valutazione logopedica ha evidenziato i seguenti valori medi della scala GIRBAS: G=0.80 - I=0.55 - R=0.56 - B=0.39 - A=0.21 - S=0.21. Lo score medio del VHI-10 è risultato essere di 13.55 (Tabella 2).

La valutazione MDVP su 112 pazienti (esclusi i 9 cantanti professionisti) ha evidenziato un’alterazione dello Jitter % in 64 pazienti (57.1%); dello Shimmer % in 39 pazienti (34.8%), mentre il SPI era alterato in 66 pazienti (59.0%) (Tabella 3).

Per quanto riguarda i 9 cantanti professionisti un’alterazione dello Jitter % era presente in 1 paziente (11.1%), così come lo Shimmer %, mentre il SPI era alterato in 3 pazienti (33.3%) (Tabella 4).

Tabella 3.

Parametri MDVP su 112 pazienti (esclusi i cantanti professionisti)

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Tabella 4.

Parametri MDVP su 9 cantanti professionisti

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Dall’analisi dei dati dell’MDVP su 112 pazienti (esclusi i 9 cantanti professionisti) emerge che i valori di Jitter % sono migliorati in 82 pazienti (73.2%) e che nei restanti 30 pazienti (26.7%) il valore ottenuto è lievemente peggiorato, pur rimanendo nel range di normalità. Per quanto riguarda il SPI in 66 pazienti (58.9%) si è avuto un miglioramento del valore; in 33 pazienti (29.4%) il valore risulta lievemente peggiorato, mentre in 13 pazienti (11.6%) rimane inalterato. Prendendo in considerazione il parametro di Shimmer % possiamo osservare un miglioramento in 89 pazienti (79.4%). In 23 pazienti (22.3%), pur in presenza di un lieve peggioramento del parametro, questo si è mantenuto nel range di normalità.

Dalla valutazione dei cantanti professionisti è emerso che i parametri Jitter %, Shimmer % ed SPI hanno mostrato un miglioramento rispettivamente in 8 (88.8%), 9 (100%) e 4 pazienti (44.4%), mentre un loro peggioramento si è verificato solo per quanto riguarda il parametro SPI in 3 pazienti (33.3%).

Discussione

Lo studio in questione eseguito su una popolazione di 121 pazienti affetti da disordini funzionali vocali ha evidenziato come tutti i parametri analizzati, soggettivi ed oggettivi (GIRBAS, VHI-10, MDVP), abbiano ottenuto un significativo miglioramento dopo la terapia proposta con CoQ10 terclatrato e vitamina A.

Dall’analisi dei dati derivati dalla scala percettiva GIRBAS è stato possibile osservare come il valore medio del parametro G sia passato da 1.32 a 0.80 ottenendo un miglioramento statisticamente significativo (p<0.01). Analogamente anche i parametri I, R, B, A ed S hanno ottenuto risultati statisticamente significativi (p<0.01), passando rispettivamente da 1.02 a 0.55, da 1.01 a 0.56, da 0.62 a 0.39, da 0.51 a 0.21 e da 0.35 a 0.21.

Analizzando quei pazienti in cui i singoli parametri della GIRBAS sono migliorati, è possibile osservare che nel 49.1% dei soggetti è diminuito il valore attribuito al parametro G, nel 42.8% quello di I ed R, nel 25% quello per B e A e nel 16% del valore del parametro S.

Prendendo in considerazione i dati espressi dai singoli soggetti nel VHI-10 si è osservato un trend di miglioramento anche in quei soggetti in cui all’MDVP ed alla GIRBAS i valori rimanevano invariati.

Il valore medio del VHI-10 è passato da 21.26 a 13.55, risultando essere statisticamente significativo (p<0.01). Dal questionario è emerso che 104 pazienti, pari al 92.8%, hanno riferito un miglioramento soggettivo.

Analizzando i singoli parametri è emerso come all’analisi spettro-acustica con MDVP il 73.2% dei pazienti ha ottenuto un miglioramento del Jitter % con conseguente stabilizzazione della regolarità della vibrazione glottica, mentre il parametro riguardante la forza di adduzione e la ricchezza delle armoniche (SPI) ha dimostrato un miglioramento nel 58,9% dei casi. L’ indice di irregolarità della vibrazione (Shimmer %), ha riportato una riduzione dei valori nel 79.4% dei casi dimostrando così che l’emissione vocale prodotta era meno roca a fine trattamento.

Lo studio dei parametri MDVP nei cantanti professionisti affetti da disodia ha evidenziato un miglioramento del Jitter % nell’88.8% dei casi, dello Shimmer % nel 100% e del SPI nel 44.4%.

Conclusioni

Questo studio clinico prospettico non randomizzato è stato condotto su un campione di 121 pazienti affetti da disfonia funzionale (ipotonia cordale o noduli molli) e trattati con CoQ10 terclatrato + vitamina A, al fine di valutare gli outcomes vocali pre e post-trattamento.

Tale ricerca è stata effettuata a completamento del precedente studio preliminare condotto su 22 soggetti che aveva dimostrato un miglioramento dei parametri soggettivi autovalutativi (questionario VHI-10), degli scores G, I ed R della scala GIRBAS.

Le metodiche di indagine impiegate hanno consentito una valutazione sia di tipo soggettivo autovalutativo (mediante il questionario VHI-10) ed eterovalutativo (mediante la scala GIRBAS), che di tipo oggettivo con metodica MDVP.

L’analisi dei dati ottenuti dopo il trattamento ha messo in luce un significativo trend positivo di tutti i parametri soggettivi (VHI-10 e scores G, I, R, B, A ed S della scala GIRBAS) ed oggettivi (Jitter %, Shimmer % ed SPI all’analisi MDVP). Il miglioramento dei parametri oggettivi ottenuti mediante metodica MDVP è stato confermato anche nei cantanti professionisti affetti da disfonia funzionale.

La significatività statistica (p<0.01) dei dati analizzati ci permette di confermare che il CoQ10 terclatrato in associazione alla vitamina A determina un miglioramento della qualità vocale; la motivazione è probabilmente da ricercare in un incremento della tonicità del muscolo vocale con conseguente miglioramento dell’efficienza nella produzione delle sonorità vocali nei pazienti affetti da disfonia funzionale.

Al fine di validare ulteriormente i risultati positivi ottenuti dal presente studio, è attualmente in corso la raccolta di nuovi dati provenienti non solo da pazienti con disfonia funzionale trattati con l’associazione di CoQ10 terclatrato e vitamina A, ma anche da soggetti con la stessa patologia trattati con placebo o con uno solo dei due principi attivi. Tale studio si prefigge l’obiettivo di valutare l’efficacia dei singoli componenti rispetto alla loro associazione, nel migliorare gli outcomes vocali.