Introduzione
Generalmente si ritiene che la supplementazione di acido folico sia importante solo nel primo trimestre di gravidanza, ma oggi un numero in costante aumento di evidenze sta dimostrando l’importanza dell’acido folico, non solo per la struttura embrionale, ma anche per il ruolo fondamentale nella liberazione di ossido nitrico (NO) e, di conseguenza, nella creazione delle condizioni ottimali per la vasodilatazione e un’adeguata “sufficienza” placentare.
Lo IUGR è la riduzione del potenziale di crescita intrauterino del feto che porta ad uno sviluppo inferiore rispetto a quanto progettato dal patrimonio genetico e costituzionale.
Una recente Delphi consensus ha definito alcuni parametri, basati sulla letteratura, differenti per lo IUGR precoce (< 32 settimane di gestazione) e lo IUGR tardivo (≥32 settimane di gestazione) che sono sufficienti per la diagnosi di restrizione della crescita anche quando tutti gli altri sono normali, quali circonferenza addominale (AC), peso fetale stimato (EFW), assenza di flusso telediastolico nell’arteria ombelicale, indice di pulsatilità (PI) dell’arteria uterina, PI dell’arteria ombelicale, rapporto cerebro-placentare.
Per quanto riguarda il management dello IUGR, dati importanti sono stati forniti dallo studio TRUFFLE, condotto con l’obiettivo di verificare la possibilità di utilizzare per il decision-making sul momento del parto non variazioni della cardiotocografia (CTG), misurate come variazioni a breve termine, ma variazioni della flussimetria Doppler (dotto venoso). Lo studio, condotto su circa 500 bambini europei con restrizione della crescita, ha dimostrato che basare il timing del parto sulle modificazioni tardive della flussimetria Doppler potrebbe ottenere un miglioramento degli outcome di neurosviluppo a 2 anni. In realtà, un esame più approfondito dei risultati indica che è importante usare insieme i due metodi. Sono stati stabiliti inoltre, per ognuno dei due metodi, dei Safety Net che rendono obbligatorio il parto indipendentemente dal metodo di monitoraggio utilizzato. Se un feto IUGR presenta caratteristiche della CTG o della flussimetria Doppler che vanno al di là del Safety Net è più prudente non proseguire la gestazione.
Uno IUGR precoce va gestito diversamente da uno IUGR tardivo. Infatti, gli IUGR precoci vanno centralizzati, si associano a modificazioni emodinamiche progressive e spesso ad arteria ombelicale con resistenze aumentate e sono meglio monitorati la cardiotocografia computerizzata, mentre negli IUGR tardivi spesso l’arteria ombelicale è normale, talora si osserva l’associazione con arterie uterine alterate, il rapporto cerebro/placentare è indicativo di ridistribuzione, esistono incertezze rispetto al timing del parto, nonostante una tendenza ad anticiparlo, è possibile il parto vaginale, è meglio monitorato con la CTG continua e si associa a una bassa soglia di intervento. È importante differenziare gli IUGR dagli Small for gestational age (SGA) in quanto gli IUGR sono a rischio ipossico, il timing del parto richiede modifiche, richiedono la terapia intensiva neonatale (TIN) e presentano mortalità endouterina, mentre nel caso degli SGA non si osserva rischio ipossico, il parto è a termine, in genere non è necessaria la TIN e la prognosi è buona.
Il fatto che alcuni feti SGA sono IUGR, alcuni adeguati per l'età gestazionale (AGA) sono IUGR e alcuni IUGR sono sindromici, rende la diagnosi non sempre semplice.
Per ovviare a tale difficoltà è stata sviluppata una nuova semeiotica, focalizzata sulle condizioni materne e in particolare sui parametri cardiaci, valutati con l’ecocardiografia e un dispositivo Doppler CW non invasivo.
Quest’ultimo consente di valutare la gittata cardiaca (GC), le resistenze vascolari totali (TVR), la gittata sistolica (GS), la frequenza cardiaca (FC), il tempo di flusso corretto (FTc), l’inotropismo (Ino), l’indice cardiaco (CI) e il rapporto energia potenziale/cinetica (PE/KE o PKR).
Nella gravidanza fisiologica si osservano varie modificazioni cardiovascolari che includono l’aumento della portata cardiaca per aumento della GC e della FC, la riduzione della pressione arteriosa media (PAM) con un massimo nel secondo trimestre e la riduzione delle resistenze vascolari periferiche (TVR).
Una modificazione importante è l’ipertrofia miocardica fisiologica della gravidanza ovvero un aumento della massa ventricolare sinistra del 52% rispetto allo stato pregravidico a 12-38 settimane, caratterizzato da aumento dello spessore della parete posteriore, del setto interventricolare e delle dimensioni telediastoliche ventricolari, che è simile a quello riscontrato nei “long distance runners” dopo anni di allenamento.
Per quanto riguarda la riduzione delle TVR, va ricordato che si verifica in concomitanza con la riduzione delle resistenze delle arterie uterine conseguente alla placentazione e all’invasione trofoblastica.
Tale invasione trofoblastica è correlata direttamente al meccanismo di danno endoteliale e al meccanismo di disponibilità di ossido nitrico (NO) a livello locale. L’assenza di una “corretta” risposta compensatoria cardiovascolare materna a un’anormale invasione del trofoblasto potrebbe rappresentare uno dei fattori che determinano lentamente le condizioni di ridotta perfusione placentare e, infine, conducono allo sviluppo dello IUGR. È stato infatti osservato che, rispetto ai controlli rappresentati da gestanti con feti con normale crescita, le madri di feti IUGR presentano una riduzione della FC, della GC e della massa ventricolare, mentre la TVR è elevata (Vasapollo B et al. Ultrasound Obstet Gynecol 2002), e sono inoltre ipovolemiche. (VALENSISE Ultrasound Obstet Gynecol 2008; 31:55-64). Un’anormale funzione cardiaca materna, quindi, precede la manifestazione clinica di IUGR.
La valutazione ecocardiografica materna potrebbe consentire un miglioramento della possibilità di differenziare uno IUGR, caratterizzato da ↓ FC, PC e LVMi , ↑ TVR, da uno SGA, caratterizzato da ↑ FC, PC e LVMI , ↓ TVR, permettendo una più accurata selezione e un migliore controllo clinico delle madri a rischio di un alterato outcome della gravidanza.
La correzione dei parametri emodinamici materni, inoltre, può dimostrarsi utile per il management dei feti IUGR e le TVR possono rappresentare target nella terapia per IUGR.
Tra gli interventi utilizzati per migliorare l’emodinamica materna, l’approccio combinato con espansione di volume (che aumenta il precarico) e donatori di NO (che riducono il postcarico) ha consentito di ottenere negli studi clinici la riduzione delle TVR e l’aumento della portata cardiaca, modificazioni emodinamiche che si sono tradotte nel miglioramento dell’outcome fetale.
I dati disponibili indicano dunque che, grazie alla possibilità di migliorare l’emodinamica materna con ripercussione positiva sulla crescita fetale, oggi è importante passare dal monitoraggio passivo di una gravidanza con IUGR, che consentiva solo di decidere il timing del parto, a un intervento attivo per migliore l’outcome della gravidanza.
Ruolo del 5-MTHF
Dall’attenta valutazione dell’emodinamica cardiaca delle gestanti con feti IUGR, è emersa la correlazione diretta dell’invasione trofoblastica con il danno endoteliale e l’ossido nitrico (NO).
L’endotelio, lo strato cellulare più interno che riveste le pareti dei vasi sanguigni, è considerato un organo a sé stante, in grado di svolgere funzioni metaboliche, immunologiche e secretorie; tale organo regola il flusso di sostanze nutritizie e controlla i processi di adesione, migrazione cellulare ed emostasi.
Le cellule endoteliali vascolari, grazie all’attività dell’enzima NO-sintetasi (eNOS), sintetizzano NO, il principale mediatore vasodilatatorio che oltre a regolare il tono vascolare inibisce l’attivazione e l’aggregazione delle piastrine, con effetti antiaterogeni e protettivi.
Il NO potrebbe contribuire al mantenimento di un flusso a bassa resistenza nella circolazione utero-placentare durante la gravidanza. La terapia, peraltro, deve essere in grado di intervenire sulla disfunzione endoteliale che il cuore materno deve affrontare e in tale contesto svolge un ruolo di particolare rilievo il 5-MTHF. Infatti, la disfunzione endoteliale è strettamente correlata alla produzione di radicali liberi dell’ossigeno nell’iperomocisteina e i folati sono fondamentali per lo smaltimento dell’omocisteina (Figura 1).
La conversione dell’acido folico inattivo nella forma attiva 5-MTHF, tuttavia, richiede due passaggi che aumentano il lavoro dell’organismo materno, la riduzione da parte dell’enzima diidrofolato reduttasi (DHFR) a tetraidrofolato (THF) e la conversione del THF da parte dell’enzima metilene- THF-reduttasi (MTHFR) in 5-metil-TH, aumento di lavoro che può essere prevenuto dalla somministrazione della forma attiva.
Il NO è prodotto dalla trasformazione della L-arginina in citrullina ad opera della eNOS, che passa dalla forma disaccoppiata alla forma accoppiata in presenza di tetraidrobiopterina (BH4). L’attivazione della eNOS in presenza di bassi livelli di BH4 determina un disaccoppiamento tra riduzione dell’ossigeno e ossidazione della L-arginina che porta alla produzione di radicali liberi (perossitrito altamente citolesivo).
Gli effetti benefici del 5-MTHF sulla funzione endoteliale sono basati su tre meccanismi: 1) rigenerazione e stabilizzazione della BH4; 2) effetto antiossidante diretto e 3) effetto diretto su eNOS, grazie alla struttura molecolare che simula quella della BH4, in grado di ridurre la produzione di superossido e di aumentare la sintesi di NO (Figura 2).
L’effetto di maggiore rilievo del NO è quello ateroprotettivo, associato a inibizione dell’adesione e aggregazione piastrinica, inibizione dell’adesione dei leucociti, regolazione del tono vasale, inibizione della proliferazione e migrazione delle SMC, regolazione del tono vasale, meccanismi particolarmente importanti per un feto IUGR.
I due effetti del 5-MTHF, effetto ateroprotettivo ed effetto di miglioramento della funzione endoteliale, dipendono da due meccanismi d’azione autonomi (Figura 3).
Tali conoscenze dimostrano che, quando si afferma che la somministrazione dei folati è utile solo nel primo trimestre di gravidanza, non si tiene conto del ruolo fondamentale per lo sviluppo della vasodilatazione e di un’adeguata “sufficienza” placentare e si perde un’importante strategia di prevenzione dello IUGR. La somministrazione del 5-MTHF, quindi, è necessaria prima del concepimento, nelle prime settimane di gravidanza e deve essere continuata nel corso della gravidanza anche se la concentrazione di omocisteina si riduce e quindi il rischio trombotico si è più o meno risolto, perché rimane la necessità di assicurare l’arrivo al feto di un adeguato flusso.