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L’asma e la rinite allergica rappresentano le forme più frequenti di malattia allergica (1). Tali allergie respiratorie sono problemi sanitari globali che interessano tutti i gruppi di età e spesso coesistono negli stessi soggetti (2).
L’asma
L’asma è una malattia eterogenea, ovvero con molte variazioni, generalmente associata a una infiammazione cronica delle vie aeree.
I sintomi, la cui presenza, frequenza e intensità variano nel tempo, sono rappresentati da respiro sibilante, dispnea, senso di costrizione toracica e tosse. Tali sintomi sono associati ad una variabile ostruzione del flusso aereo, cioè difficoltà ad espirare l’aria a causa di broncocostrizione, ispessimento della parete bronchiale e ipersecrezione mucosa (3).
Abitualmente, i sintomi peggiorano durante la notte o al risveglio e sono scatenati principalmente da infezioni virali, allergeni (ad es. acari della polvere, pollini, scarafaggi), fumo di sigaretta, esercizio e stress (4).
L’infiammazione cronica provoca l’aumento della reattività delle vie aeree a stimoli sia diretti che indiretti con lo sviluppo di episodi ricorrenti in genere associati ad un’ostruzione del flusso aereo diffusa e variabile. Infiammazione cronica e iperreattività delle vie aeree persistono anche quando i sintomi sono assenti o la funzione polmonare è normale (5).
Il rischio di sviluppo dell’asma è legato a fattori individuali, quali predisposizione genetica all’atopia e predisposizione genetica all’iperreattività delle vie aeree, e fattori ambientali quali ad es. allergeni, fumo di sigaretta, polluzione ambientale (5).
La rinite allergica
La rinite allergica è una patologia della mucosa nasale indotta da un’infiammazione IgE-mediata, conseguente all’esposizione allergenica (2). Tale allergia respiratoria è la più frequente tra le malattie IgE-mediate (6).
La tipica sintomatologia è costituita da rinorrea acquosa, starnuti a salve, prurito nasale, ostruzione nasale, congiuntivite concomitante, sintomi reversibili spontaneamente o in seguito a terapia.
Sulla base della durata dei sintomi, la rinite è classificata in intermittente (sintomi presenti <4 giorni/settimana o <4 settimane) e persistente (sintomi presenti >4 giorni/settimana o >4 settimane), mentre sulla base della gravità dei sintomi è classificata in lieve (sonno conservato, nessuna limitazione nelle attività quotidiane, normale attività lavorativa o scolastica, sintomi non fastidiosi) e moderata-grave (presenza di uno o più dei seguenti: alterazioni del sonno, limitazioni delle attività quotidiane, riduzione prestazioni lavorative/scolastiche, sintomi gravi) (2).
Spesso si osserva l’associazione di congiuntivite e in tal caso le reazioni di ipersensibilità immuno-mediate a livello delle mucose nasale e congiuntivale sono indicate come rinocongiuntivite allergica, nella maggior parte dei casi IgE-mediata. Quando l’infiammazione interessa sia la mucosa nasale che quella dei seni paranasali, la condizione è definita rinosinusite (2).
Lo sviluppo dei sintomi in genere mostra una evidente correlazione con l’esposizione ad allergeni inalanti rappresentati abitualmente da pollini, acari o peli di animali domestici.
I dati epidemiologici che dimostrano la frequenza dell’associazione rinite allergica e asma nello stesso soggetto
Circa l’80% dei pazienti asmatici presenta anche rinite e il 10%–40% dei pazienti portatori di rinite è affetto da asma. Sintomi di rinite sono riportati nel 98.9% dei soggetti con asma allergico e nel 78.4% di quelli affetti da asma non allergico. Inoltre, in circa il 30% dei soggetti che soffrono solo di rinite allergica e non sono affetti da asma si osserva iperreattività bronchiale. L’iperreattività bronchiale, caratteristica fondamentale dell’asma, è un forte fattore di rischio di asma in pazienti con rinite allergica (7).
Uno studio europeo (Copenhagen Allergy Study), nel quale sono stati seguiti per 8 anni consecutivi 734 soggetti, ha evidenziato una prevalenza di rinite del 100% nei pazienti con asma allergico stagionale e negli asmatici con allergia agli acari e dell’85% in quelli con asma da allergia a forfora di gatto.
Studi italiani, nei quali è stata monitorata una popolazione di pazienti in un periodo di dieci anni, hanno osservato che oltre il 30% dei soggetti con rinite allergica andava incontro ad asma bronchiale, mentre il 50% degli asmatici presentava la rinite allergica nel corso della vita. Peraltro, anche nei pazienti con asma non allergico e privi di sintomi di rinite è stato possibile dimostrare uno stato di flogosi di tipo eosinofilo a carico della mucosa nasale (6).
Le interazioni tra le vie respiratorie superiori e quelle inferiori sono state studiate fin dagli anni ꞌ90 (7). In realtà, già più di 2000 anni fa Claudio Galeno aveva identificato l’effetto delle alte vie aeree sulle basse vie aeree e aveva definito il naso uno “strumento respiratorio” (4). Solo in anni a noi più vicini, tuttavia, evidenze anatomopatologiche, fisiopatologiche e cliniche hanno confermato l’esistenza di una stretta correlazione tra vie respiratorie superiori ed inferiori, che ha portato ad introdurre, per rinite allergica e asma, il concetto di un’unica entità clinica (united airway disease) (1).
L’interazione naso-polmoni: le evidenze anatomiche e istologiche
Le vie respiratorie superiori e quelle inferiori formano un continuum che consente il passaggio dell’aria fino ai polmoni e dai polmoni e condividono numerose proprietà anatomiche e istologiche (7). Mucosa nasale e bronchiale mostrano evidenti somiglianze come il rivestimento di epitelio pseudostratificato e la presenza di cellule ciliate e cilindriche che poggiano su una membrana basale, mentre le principali differenze sono osservate al di sotto della mucosa (BOURDIN). La mucosa nasale, che riveste le ossa nasali, infatti, è ricca di vasi, mentre la mucosa bronchiale, che è attaccata alla cartilagine, poggia su uno strato ricco di fibrocellule muscolari lisce. Pertanto, la principale causa di ostruzione delle vie respiratorie, specialmente nella fase precoce della risposta allergica, è differente in quanto è rappresentata da vasodilatazione ed edema per le alte vie, da contrazione delle fibrocellule muscolari lisce bronchiali per le basse vie (7).
Un’allergia respiratoria comunemente comincia a livello delle alte vie respiratorie e successivamente nella sua progressione naturale interessa il tratto respiratorio inferiore (8).
È ragionevole pensare che, per ragioni anatomiche, le vie respiratorie superiori siano il primo target per allergeni e stimoli ambientali fisici e chimici e, pertanto, esse tendano ad essere interessate per prime dall’allergia respiratoria. Se l’intensità del processo patologico che si sviluppa è ridotta, le vie respiratorie superiori possono essere le sole interessate, mentre se è coinvolto l’intero tratto respiratorio rinite e asma hanno un decorso parallelo (7).
L’interazione naso-polmoni: i meccanismi fisiopatologici
Lo sviluppo della rinite allergica e dell’asma allergico è legato a una reazione allergica IgE-mediata associata a una infiammazione di variabile intensità (7). La risposta immune ad un antigene induce la produzione di anticorpi che sono tipicamente, ma non esclusivamente, IgE. La risposta allergica precoce (entro 10–20 min) è generalmente caratterizzata, nelle vie respiratorie superiori, da edema, prurito, rinorrea, starnuti, mentre nelle vie respiratorie inferiori causa broncospasmo, edema, secrezione di muco e tosse. La risposta allergica tardiva (entro 2–6 ore) è associata, sia nelle alte che nelle basse vie aeree, con attivazione degli eosinofili e infiltrato tessutale di linfociti T di tipo CD4, essenziali per mantenere il processo infiammatorio cronico e il danno tessutale (4).
I meccanismi fisiopatologici attraverso i quali la rinite allergica può indurre o peggiorare l’asma sono diversi (Tabella 1).
| Link fisiopatologici proposti tra vie respiratorie superiori e inferiori |
|---|
| ► Risposta infiammatoria sistemica |
| ► Attivazione della respirazione orale |
| ► Riflesso rino-bronchiale (ovvero broncocostrizione transitoria conseguente a stimolazione della mucosa nasale) |
| ► Postnasal drip di secrezioni delle vie respiratorie superiori |
| ► Ridotta sintesi rino-sinusale di NO (che si ritiene eserciti effetti antivirali, batteriostatici e broncodilatatori sulle vie respiratorie inferiori) |
| Box 3 di (9) modificato |
Nella Figura 1 sono schematizzati i meccanismi proposti per l’interazione tra vie respiratorie superiori e inferiori.
Figura 1. Schema dei meccanismi di interazione tra vie respiratorie superiori e inferiori. La linea rossa e la linea tratteggiata indicano, rispettivamente, i nervi parasimpatici e il nervo trigemino. AR, rinite allergica; CNS, sistema nervoso centrale; ECRS, rinosinusite cronica eosinofila non allergica. Fig. 1 di (10).
Infiammazione In particolare, durante la complessa cascata di eventi infiammatori si verifica il rilascio di numerosi mediatori e citochine che, oltre a determinare effetti locali, arrivano in circolo e successivamente anche a livello del distretto bronchiale.
In realtà, la flogosi allergica nasale può diffondersi alle vie respiratorie inferiori per continuità e contiguità, in quanto nell’albero respiratorio mancano barriere anatomiche.
Un altro meccanismo fisiopatologico è rappresentato dal passaggio retro-nasale di muco (post-nasal drip o rinorrea posteriore (1). È possibile che la tosse mattutina dei soggetti con rinite sia associata all’accumulo di secrezioni nell’area faringea inferiore dove stimola gli irritant receptors elicitando il riflesso tussigeno (7).
Le attuali conoscenze sembrano indicare che rinite e asma siano due condizioni legate da un comune processo di origine infiammatoria in cui il ruolo centrale è svolto dagli eosinofili (11).
In pazienti con rinite allergica senza asma, è stata osservata la presenza di cellule e mediatori infiammatori nelle vie respiratorie inferiori, nonostante l’assenza di qualunque sintomo di infiammazione di tali vie. Allo stesso modo, è stata dimostrata una infiltrazione di eosinofili nelle vie respiratorie superiori di pazienti asmatici, perfino in assenza di rinite (12).
Perdita della funzione nasale di condizionamento dell’aria Nei pazienti con rinite allergica, inoltre, a causa della congestione mucosale con ostruzione nasale si osserva una perdita parziale o completa dei compiti specifici svolti dal naso, come umidificazione, filtrazione e riscaldamento dell’aria, in quanto le vie respiratorie superiori sono bypassate per l’attivazione riflessa della respirazione orale. In questa situazione ai bronchi arriva aria fredda e secca, che può indurre broncocostrizione. Con la respirazione orale, inoltre, le vie respiratorie sono completamente “aperte” all’entrata di allergeni e patogeni, con aumento del rischio di riacutizzazioni asmatiche (7).
Stimolazione di riflessi nervosi La rinite allergica induce la stimolazione di un riflesso naso-bronchiale mediato dal nervo vago, che si traduce in un riflesso broncospastico (1). Pertanto, in soggetti con malattia respiratoria allergica, potrebbe aggravare i sintomi dell’asma dopo un danno nasale (7).
Ridotta produzione di NO Le vie respiratorie superiori producono un’abbondante quota di ossido nitrico (NO) che svolge azione broncodilatatrice. Nella rinite allergica la produzione di NO è ridotta e ciò potrebbe contribuire ad aggravare l’asma (1).
Antistaminici. L’istamina è il principale mediatore della risposta allergica. I farmaci che modulano i recettori dell’istamina, gli antistaminici, rappresentano pertanto un’opzione terapeutica essenziale nel trattamento delle allergie (13). Gli antistaminici -H1 antagonisti, bloccando selettivamente i recettori H1 periferici dell’istamina, inibiscono il rilascio di citochine pro-infiammatorie quali IL-4, IL-6, IL-8 e IL-13 da mastociti e basofili nonché l’espressione della molecola di adesione 11 P-selectina sulle cellule endoteliali, dimostrando notevoli proprietà antiallergiche (13).
Gli antistaminici orali o topici di seconda generazione sono raccomandati per il trattamento della rinite e della congiuntivite in adulti e bambini. Tali farmaci sono efficaci su rinorrea, starnuti e prurito; alcuni possiedono attività antinfiammatorie e agiscono in parte anche sull’ostruzione. Nella rinite allergica con prevalenti rinorrea e starnuti è raccomandato un antistaminico anti- H1 non sedativo per os (2).
Antileucotrieni (LTRA). I leucotrieni sono generati dal metabolismo dell’acido arachidonico attraverso la via della 5-lipossigenasi (5-LO), che è coinvolta nella risposta infiammatoria rapida iniziale (4).
È noto che i cisteinil leucotrieni (CysLT1R) mediano i processi coinvolti nella fisiopatologia di asma e rinite allergica, che includono edema sottomucoso, proliferazione e contrazione delle cellule muscolari lisce delle vie aeree, secrezione di muco nonché reclutamento e attivazione delle cellule infiammatorie, principalmente eosinofili (14). Gli antagonisti del recettore dei leucotrieni, come ad es. montelukast, sono utilizzati nei pazienti con rinite e sintomi di asma bronchiale allo scopo di ridurre l’infiammazione presente a livello delle mucose nasale e bronchiale e alleviare i sintomi di entrambe le condizioni. Numerosi studi ne hanno dimostrato l’efficacia nel trattamento delle vie aeree superiori e inferiori nei soggetti affetti da asma e rinite (8). La terapia orale con un antileucotriene come montelukast ha un’ampia applicazione per la gestione in real life di asma e rinite allergica. Poiché si dimostra efficace sia sulle vie respiratorie superiori che su quelle inferiori, montelukast potrebbe essere particolarmente utile nei pazienti in cui asma e rinite sono associati (15).
Steroidi. Gli steroidi topici, per le loro proprietà antinfiammatorie, sono frequentemente impiegati per il trattamento di ognuno dei due segmenti delle vie respiratorie e offrono l’opportunità ideale per trattare uno dei due e osservare l’effetto sull’altro (9).
Gli steroidi nasali sono raccomandati in adulti e bambini per il trattamento della rinite allergica con prevalente ostruzione nasale. Alcuni corticosteroidi nasali, come ad es. mometasone furoato, possono migliorare anche gli eventuali sintomi oculari concomitanti (2).
Anti-IgE (Omalizumab). Omalizumab riduce i livelli sierici di IgE, determina una sopraregolazione dei recettori delle IgE e riduce il numero di eosinofili tessutali (nasali e bronchiali), mast cellule bronchiali, linfociti B e T (9).
I progressi delle conoscenze e la comprensione dei processi alla base del loro sviluppo hanno portato all’attuale unificazione della gestione di rinite e asma, condizioni storicamente valutate e trattate come patologie separate.
L’ipotesi “una via una malattia” propone infatti che le malattie delle vie respiratorie superiori e inferiori siano entrambe manifestazioni di un unico processo infiammatorio (12). La rinite allergica è frequentemente associata all’asma in soggetti sia allergici che non allergici e una malattia delle vie aeree superiori non trattata rappresenta una frequente causa di asma non controllato (15).
La gestione di rinite e asma deve essere attuata congiuntamente, il che porta a un miglior controllo di entrambe le condizioni (7). In tale ottica, potrebbe dimostrarsi particolarmente utile associare al trattamento un farmaco, come ad es. montelukast, efficace sia sulle vie respiratorie superiori sia su quelle inferiori (15).
1.Tosca M, Ciprandi G. Rinite allergica ed asma in età pediatrica. Pneumologia Pediatrica 2009; 35: 42-49
2. Allergic Rhinitis And Its Impact On Asthma. AGGIORNAMENTO ITALIA Linee-Guida Italiane 2017
3. GINA Pocket Guide for Health Professional (updated 2019)
4. Licari A, Castagnoli R, Denicolò CF et al. The Nose and the Lung: United Airway Disease? Front. Pediatr 2017); 5:44.
5. Global Strategy for Asthma Management and Prevention (2018 update)
6. Bettoncelli G. Dalla rinite all’asma: basi per un approccio razionale. Rivista SIMG
7. Giavina-Bianchi P, Vivolo A M, Takejima P et al. United airway disease: current perspectives. Journal of Asthma and Allergy 2016:9 93–100
8. Ciprandi G, Caimmi D, Miraglia del Giudice M et al. Recent Developments in United Airways Disease. Allergy Asthma Immunol Res. 2012 July;4(4):171-177.
9. Rimmer J, Ruhno JW. Rhinitis and asthma: united airway disease. MJA 2006; 185: 565–571
10. Kanda A, Kobayashi Y, Asako M et al. Regulation of Interaction Between the Upper and Lower Airways in United Airway Disease. Med. Sci. 2019; 7(27)
11. Malerba M, Tantucci C. Rinite e asma. Ann Ital Med Int 2004; 19: 79-80
12. Bourdin A, Gras D, Vachier I,et al. Upper airway? Allergic rhinitis and asthma: united disease through epithelial cells. Thorax 2009; 64:999–1004.
13. Marseglia GL et al. Gli antistaminici – Rivista di Immunologia e allergologia pediatrica 2016 (1); 3-12
14. Diamant Z et al. Montelukast in the treatment of asthma and beyond. Expert Rev. Clin. Immunol. 2009; 5(6): 639–658
15. Paggiaro P, Bacci E. Montelukast in asthma: a review of its efficacy and place in therapy. Ther Adv Chronic Dis 2011; 2(1): 47-58