Introduzione
L’acromegalia è una patologia cronica ed invalidante, caratterizzata da una ipersecrezione tumorale del GH e del suo effettore periferico, l’IGF-I.
Azione del GH e dell’IGF-I sull’osso
GH, IGF-I, IGF-II e le proteine leganti lGF-I (IGF-BP) svolgono una funzione anabolica sul tessuto osseo, mediante meccanismi sia endocrini sia autocrini (1).
Il GH agisce sulle cellule mesenchimali favorendo i processi di osteoblastogenesi e condrogenesi: stimola la produzione di osteo- protegerina, proteina che inibisce osteoclastogenesi (2), modula la secrezione del paratormone, favorisce la ritenzione renale dei fosfati (3) e stimola nei condrociti la sintesi dell’IGF-I.
La trascrizione dell’IGF-i è mediata inoltre negli osteoblasti dal PTH, dagli estrogeni e dall’fT3 ma ridotta dai glucocorticoidi, dal fattore di crescita attivato dalle piastrine (PDGF) e dal fattore di crescita dei fibroblasti (FGF) (4-6).
A sua volta, l’IGF-I potenzia la funzione dell’osteoblasta maturo, stimola la trascrizione del collagene di tipo I, riduce la sintesi della metallo-proteasi 13 (proteasi di degradazione del collagene) e stabilizza la beta-caderina, proteina di segnale della cascata Wnt, implicata nella osteoblastogenesi (7,8). Infine, l’IGF-I potrebbe indurre l’osteo- clastogenesi, attraverso il ligando dell’attivatore recettoriale del fattore nucleare kB (RANK-L) (9,10).
Infine, il GH e l’IGF-I attivano l’alpha1-idrossilasi ed inibiscono la 24-idrossilasi renali, incrementando l’attività di attivazione della 1-25 idrossi-vitamina D (11).
Nel paziente acromegalico con malattia attiva, sia i marker di formazione ossea (osteocalcina e fosfatasi alcalina ossea) sia i marker di riassorbimento osseo (idrossiprolina urinaria) risultano incrementati, con una lieve prevalenza dei marker di riassorbimento osseo (12). Analogamente, il GH in eccesso stimola la alpha1-idrossilasi renale ed incrementa il riassorbimento intestinale del calcio, determinando incremento della calcemia e della calciuria.
L’eccesso di GH, inoltre, incrementa anche il riassorbimento renale di fosfato. Infine, i dati relativi alla secrezione del PTH non sono conclusivi: l’eccesso di GH sembra alterare la secrezione del PTH, tramite “pulses” di secrezione a maggiore ampiezza e frequenza.
Le metodiche ad oggi disponibili per lo studio della morfologia dell’osso nel paziente acromegalico sono rappresentate dalla BMD con DXA, dallo studio morfometrico su radiogramma della colonna.
La valutazione della BMD con DXA può essere influenzata dalle anomalie strutturali dell’osso riconducibili all’ipersecrezione di GH, come la presenza di osteofiti, l’incremento della massa e dello spessore dell’osso corticale.
Conseguentemente, nel paziente acromegalico, le fratture vertebrali possono verificarsi anche in presenza di normali valori di BMD alla valutazione DXA (13).
Ulteriori tecniche di valutazione della densità ossea sono attualmente oggetto di studio, quali l’ecografia e la TC quantitative.
Numerosi studi hanno descritto una elevata incidenza e prevalenza di fratture vertebrali nei pazienti affetti da acromegalia, in particolare biochimicamente attiva (14-19) interessando circa il 30% dei pazienti affetti da acromegalia aggressiva (20).
I principali determinanti del rischio fratturativo nel paziente acromegalico (Tabella 1) sono rappresentati dalla durata di malattia biochimicamente attiva, dall’espressione dell’esone 3 deleto (d3) del gene del recettore del GH e dalla presenza di concomitante ipogonadismo (21).
Nelle forme di acromegalia aggressive, i principali determinanti del rischio fratturativo sembrano rappresentati dall’ipogonadismo non trattato, nei maschi, e dalla persistenza di ipersecrezione di IGF-I, e dalla presenza dell’esone 3 deleto (d3) del gene del recettore del GH nelle femmine (20).
Inoltre, dati presenti in letteratura sembrano dimostrare come il controllo biochimico della acromegalia sia associato alla riduzione del rischio fratturativo (14,15,18).
Tuttavia, non sono disponibili dati che chiariscono un potenziale effetto diretto della terapia farmacologica con analoghi convenzionali della somatostatina, piuttosto che con antagonisti recettoriali dell’ormone della crescita.
In un recente lavoro (22), è stato descritto come la frequenza di fratture vertebrali incidentali sia sovrapponibile nei pazienti acromegalici con malattia biochimicamente controllata dalla terapia con Peg-V rispetto ai pazienti con malattia biochimicamente controllata dalla terapia con analoghi convenzionali della somatostatina, suggerendo quindi che l’esposizione cronica a elevati valori di IGF-i piuttosto che la tipologia di terapia medica, rappresenti un determinante del rischio fratturativo nel paziente affetto da acromegalia aggressiva.
Inoltre, la presenza di fratture vertebrali pre-esistenti è considerato un fattore predisponente lo sviluppo di ulteriori fratture vertebrali, con un effetto indipendente dal controllo biochimico dell’acromegalia (22).
Tabella 1. Fattori di rischio per lo sviluppo di fratture vertebrali incidentali
– Malattia acromegalica biochimicamente attiva
– Durata della malattia acromegalica biochimicamente attiva
– Espressione dell’esone 3 deleto del gene del recettore del GH
– Ipogonadismo concomitante
– Presenza di pre-esistenti fratture vertebrali
1. Giustina A, Mazziotti G, Canalis E. Growth hormone, insuline-like growth factors, and the skeleton. Endocr rev 2008; 29:535-59.
2. Hubina E, Lakatos P, Kovacs L et al. Effects of 24 months of growth hormone (GH) treatment on serum carboxylated and undercarboxylated osteocalcin levels in GH-deficient adults. Calcif Tissue Int. 2004; 74(1):55-9.
3. Lancer SR, Bowser EN, Hargis GK. The effect of growth hormone on parathyroid function in rats. Endocrinology 1976; 98:1289-1293.
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5. McCarthy TL, Centrella M, Canalis E. Cyclic AMP induces insulin-like growth factor I synthesis in osteoblast-enriched cultures. J Biol Chem 1990; 265:15353-15356.
6. Canalis E, Pash J, Gabbitas B et al. Growth factors regulate the synthesis of insulin-like growth factor-I in bone cell cultures. Endocrinology 1993; 133:33-38.
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10. Niu T, Rosen CJ. The insulin-like growth factor-I gene and osteoporosis: a critical appraisal. Gene 2005; 361:38-56.
11. Wei S, Tanaka H, Kubo T et al. Growth hormone increases serum 1,25-dihydroxyvitamin D levels and decreases 24,25-dihydroxyvitamin D levels in children with growth hormone deficiency. Eur J Endocrinol 1997; 136:45-51.
12. Parkinson C, Kassem M, Heickendorff L et al. Pegvisomant-induced serum insulin-like growth factor 1 normalization in patients with acromegaly returns elevated markers of bone turnover to normal. J Clin Endocrinol Metab. 2003; 88:5650-5.
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21. Mormando M, Nasto LA, Bianchi A et al. GH receptor isoforms and skeletal fragility in acromegaly. Eur J Endocrinol. 2014; 171(2): 237-45.
22. Chiloiro S, Mazziotti G, Giampietro A et al. Effects of pegvisomant and somatostatin receptor ligands on incidence of vertebral fractures in patients with acromegaly. Pituitary. 2018; 3. doi: 10.1007/s11102-018-0873-7.