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Newsletter Febbraio 2019

In questo primo numero sono stati selezionati:

  • l’aggiornamento delle Linee Guida della NIA-AA (National Institute on Aging e Alzheimer’s Association) specifiche per la ricerca sulla diagnosi della MA pubblicate recentemente da Jack e altri autori su Alzheimer’s & Dementia1.
  • una metanalisi sulla utilità clinica della PET (Tomografia ad Emissione di Positroni) con i traccianti per la beta amiloide nella diagnosi di MA pubblicata da Barthel e Sabri su The Journal of Nuclear Medicine nel Novembre 20172.

    • Verso una definizione biologica di Malattia di Alzheimer

    Nonostante i continui sforzi della ricerca, la diagnosi della MA richiede tempo, specialmente ai suoi esordi e in caso di presentazioni atipiche, e inoltre ad oggi non è ancora disponibile un trattamento farmacologico.

    Attualmente la diagnosi si basa sulla sintomatologia clinica, sui sintomi prettamente cognitivi come la perdita della memoria, la perdita dell’orientamento spazio-temporale, che non sono specifici della Malattia di Alzheimer ma sono in comune con altre patologie, e non solo nell’ambito cognitivo. I test neuropsicologici e biologici contribuiscono molto alla diagnosi ma in futuro, e non solo nella ricerca clinica, i biomarcatori avranno un ruolo chiave nel fare diagnosi tempestiva di MA in vivo.

    Recentemente "National Institute on Aging" e "Alzheimer's Association" (NIA-AA) hanno pubblicato una nuova definizione di MA sulla base del carico di beta amiloide nel cervello (A=amiloide) e sulla presenza dei neurofibrillar tangles della proteina Tau (T=tau).

    Se nel passato la presenza di beta amiloide nel cervello veniva confermata solo post-mortem oggi i biomarcatori, come l’esame del liquido cefalorachidiano (LCR) e la PET con i traccianti per la beta amiloide, possono darne conferma in vivo, anni prima dell’insorgenza della sintomatologia cognitiva.


    Come possono i biomarcatori contribuire alla diagnosi di Malattia di Alzheimer?

    Jack e altri autori in una recente pubblicazione propongono un aggiornamento delle Linee Guida NIA-AA del 20113 allo scopo di delineare delle raccomandazioni diagnostiche per la Malattia di Alzheimer nell'ambito della ricerca clinica, e non nella pratica clinica, tenendo in considerazione la presenza o assenza delle proteine beta amiloide (A) e tau (T) misurate con i biomarcatori (LCR e Imaging PET dell'amiloide e della tau) e la stadiazione della neurodegenerazione (N) misurata con FDG PET (PET con Fluoro-Desossiglucosio) o RM (Risonanza Magnetica) in vivo.

    Se nelle raccomandazioni del 2011 la diagnosi di MA si basava sulla sintomatologia clinica della patologia, oggi l'attenzione si concentra sull'uso dei biomarcatori a supporto di una diagnosi di MA in vivo, si è passati quindi da un costrutto sindromico ad uno biologico.

    I biomarcatori sono in grado di misurare il carico di amiloide (A), la proteina Tau patologica (T) e la neurodegenerazione (N). Tutti e tre i biomarcatori (Imaging PET dell'amiloide e della tau o fluidi biologici) sono alla base della classificazione ATN proposta in questo articolo.

    Il sistema ATN è volutamente flessibile per poter aggiungere nuovi biomarcatori non appena disponibili. L'obiettivo principale degli autori è di dare origine ad un linguaggio comune nel contesto della ricerca clinica, e al fine di stadiare la gravità del disturbo cognitivo usano tre categorie sindromiche tradizionali e sei stadi di progressione della patologia (vedi tabella).

    È importante sottolineare che l'applicazione di questo sistema AT(N) non necessariamente deve essere utilizzato in tutte le ricerche scientifiche nel campo dei disturbi cognitivi, ma potrebbe essere applicato quando questo si adatta agli obiettivi specifici di ricerca di un determinato studio.

    Nella tabella sottostante è riportata la classificazione AT(N). La presenza dei biomarcatori A e/o T determina la patologia della MA come un continuum, mentre i biomarcatori "N" non sono specifici della MA ma sono usati per stadiare la sua gravità1.

    AT(N) Profili Categoria biomarcatori
    A-T-(N)- biomarcatori AD normali
    A+T-(N)- cambiamento patologico tipo Alzheimer continuum della Malattia di Alzheimer
    A+T+(N)- Malattia di Alzheimer
    A+T+(N)+ Malattia di Alzheimer
    A+T-(N)+ Malattia di Alzheimer e sospetto concomitante di patologia non di tipo Alzheimer
    A-T+(N)- cambio della patologia non di tipo AD
    A-T-(N)+ cambio della patologia non di tipo AD
    A-T+(N)+ cambio della patologia non di tipo AD


    Ci preme sottolineare che queste non sono Linee Guida per la diagnosi della MA nella pratica clinica, ma l'obiettivo primario di questo aggiornamento è quello di descrivere un campo di ricerca generale flessibile che possa essere adattato da altri gruppi di ricerca, e possa includere nuovi biomarcatori non appena saranno disponibili.

    L'uso e l'utilità clinica dell'Imaging PET dell'amiloide - Barthel e Sabri

    In questo editoriale pubblicato su The Journal of Nuclear Medicine nel novembre scorso, Barthel e Sabri presentano una panoramica dell'uso e della utilità clinica dell'Imaging PET dell'amiloide basata su una review di 13 studi pubblicati, come da tabella sottostante:

    Tavola supplementare n. 3: studi sull’utilità clinica dell’Imaging PET dell'amiloide

    Pubblicazione Numero di casi Diagnosi prima di AMY PET Tracciante dell'amiloide PET positiva (% dei casi) Commenti
    Frederiksen et al. 2012 57 Disturbo cognitivo con incertezza diagnostica 11C-PIB 47 ---
    Schipke et al. 2012 201 Probabile MA vs HC 18F-Florbetaben 56 Survey retrospettiva sul “cambiamento di diagnosi previsto” su uno studio di fase II dello sviluppo del tracciante
    Degerman Gunnarsson et al. 2013 18 Probabile MA vs FTD 11C-PIB 39 AMY PET + FDG + test neuropsicologici ripetuti
    Ossenkoppele et al. 2013 154 Disturbo cognitivo con incertezza diagnostica 11C-PIB 48 AMY PET + FDG
    Grundman et al. 2013 229 Disturbo cognitivo (confidenza diagnostica di MA = 15%-85%) 18F-Florbetapir 49 ---
    Mitsis et al. 2014 30 Disturbo cognitivo con incertezza diagnostica 18F-Florbetapir 50 ---
    Sanchez-Juan et al. 2014 140 Disturbo cognitivo (19% con incertezza diagnostica) 11C-PIB 49 AMY PET + FDG
    Zannas et al. 2014 11 Disturbo cognitivo (confidenza diagnostica di MA = 15%-85%) 18F-Florbetapir 55 Subset di una coorte studio (39)
    Boccardi et al. 2016 228 Disturbo cognitivo (confidenza diagnostica di MA = 15%-85%) 18F-Florbetapir 60 ---
    Bensaïdane et al. 2016 28 Demenza atipica 18F-NAV4694 50 ---
    Weston et al. 2016 20 Differenti sindromi di demenza 18F-Florbetapir 90 ---
    Schönecker et al. 2016 33 Disturbo cognitivo 18F-Florbetaben 52 ---
    Zwan et al. 2017 211 Disturbo cognitivo (confidenza diagnostica <90%) 18F-Flutemetamol 63 Demenza all’esordio o lieve
    MA: Malattia di Alzheimer; FTD: demenza frontotemporale; AMY PET: Imaging PET dell’amiloide; HC: controllo sano (negli studi clinici).


    I tre traccianti per la beta amiloide oggi disponibili sul mercato sono stati approvati per rilevare le placche di beta amiloide, una caratteristica della MA, nel cervello di soggetti valutati per un disturbo cognitivo in sospetta MA. Il loro utilizzo clinico è stato rivisto analizzando:


  • i criteri di appropriatezza dell’Imaging PET dell‘amiloide (Appropriate Use Criteria (AUCs) for Amyloid Imaging). L'uso dell’Imaging PET dell‘amiloide è appropriato quando il disturbo cognitivo è stato oggettivamente confermato dopo un’accurata valutazione clinica, quando nell'incertezza diagnostica la Malattia di Alzheimer è ancora una possibile causa dopo una valutazione attenta da parte di un esperto, e quando conoscere l'eziologia, con la presenza o l'assenza della beta amiloide cerebrale, aumenta la certezza diagnostica e può cambiare la gestione del paziente.
  • il materiale didattico approvato per la formazione dei Medici Nucleari alla lettura visiva dell'Imaging PET dell'amiloide specifico per ogni tracciante. È infatti fatto obbligo per i lettori delle immagini con i traccianti per la beta amiloide di ricevere un programma di formazione specifico per ogni tracciante.
  • la comunicazione dei risultati dell‘imaging dell’amiloide ai pazienti e ai caregiver. Risultati di sperimentazioni sulla sicurezza e la tollerabilità sulla comunicazione dei risultati dell‘Imaging PET dell‘amiloide evidenziano che i soggetti a cui è stata rivelata la presenza della beta amiloide sono più propensi a cambiare i loro stili di vita rispetto ai soggetti ai quali è stata comunicata l'assenza di beta amiloide cerebrale.

    • In accordo con gli autori l’analisi sulla utilità clinica dell'Imaging PET dell'amiloide è stata completata considerando:

  • il cambio di diagnosi
  • il cambio della confidenza diagnostica quando l’Imaging PET dell’amiloide viene introdotto nella cascata diagnostica
  • il cambio della gestione del paziente
  • l’impatto sul caregiver

    • ed ha portato ai seguenti risultati:

  • un cambio della diagnosi nel 29% circa dei casi negli studi analizzati;
  • un miglioramento della confidenza diagnostica del 63% in 7 dei 13 studi clinici analizzati;
  • un cambio della gestione del paziente nel 64% dei casi, con un cambio del trattamento farmacologico nel 38% dei casi;


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    Secondo gli autori indipendentemente dai risultati incoraggianti sull'utilità clinica dell'Imaging PET dell'amiloide altri sforzi sono necessari nella ricerca scientifica specialmente nei soggetti con disturbo cognitivo lieve (MCI) così come studi di confronto con o in combinazione con altri biomarcatori per la MA.
    Attualmente uno studio sull'utilità clinica dell'Imaging dell'amiloide, IDEAS (Imaging Dementia-Evidence for Amyloid Scanning), è stato completato negli Stati Uniti e i risultati saranno disponibili a breve, mentre un altro studio è appena iniziato in Europa, AMYPAD (Amyloid Imaging to prevent Alzheimer’s Disease). Questi tenteranno di rispondere alle domande ancora aperte sull'utilità clinica dell'Imaging PET dell'amiloide.

    BIBLIOGRAFIA

    1) https://www.alzheimersanddementia.com/article/S1552-5260(18)30072-4/fulltext
    2) http://jnm.snmjournals.org/content/58/11/1711.long
    3) https://www.alzheimersanddementia.com/article/S1552-5260(11)00101-4/fulltext

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