Figura 1. Distribuzione delle tre principali phyla (batteri della flora dominanti), espresso in percentuale di batteri totali.

 

 

Razionale per l’uso di probiotici nelle IBD

 

GLI STUDI CLINICI

La microflora intestinale è un elemento importante nell’induzione e nella cronicità delle lesioni nel morbo di Crohn (MC). Le lesioni infiammatorie nelle IBD sono descritte preferenzialmente a livello dell’ileo distale e del colon, proprio dove si trovano le più alte concentrazioni di microrganismi del tratto digestivo (3). Numerosi studi hanno dimostrato che le concentrazioni di batteri associati con la mucosa erano più elevate nei pazienti con IBD rispetto ai controlli (4).

Negli esseri umani, l’evidenza clinica più convincente di un ruolo della microflora deriva dalla ricorrenza post-operatoria dei sintomi di MC in pazienti con ileostomia; si osservano sintomi solo se il flusso fecale è mantenuto al livello dell’anastomosi o se il liquido ileale viene interamente instillato nel colon, ma non se viene utilizzato un filtrato di fluido ileale (privo quindi di batteri). Rutgeerts et al. (5) hanno dimostrato che, dopo la resezione dell’ileo terminale, la ricorrenza del MC si è verificata nel 70% dei pazienti entro sei mesi dopo il ripristino della continuità intestinale, ma non è stata osservata nei pazienti con ileostomia permanente. Inoltre, alcuni antibiotici, particolarmente il metronidazolo, hanno evidenziato la loro efficacia nel prevenire le recidive post-operatorie della malattia di Crohn.

 

 

MODELLI SPERIMENTALI

Il ruolo dei batteri nella patogenesi delle IBD è anche supportato da studi su animali. Lo sviluppo di colite in modelli animali di colite spontanea (ratti transgenici HLA-B27, topi knockout per IL-10, IL-2 o topi iperesprimenti TNF) o indotta da agenti chimici (sodio destrano solfato (DSS), acido acetico e sodio trinitro benzenesulfonate (TNBS) richiede la presenza di una microflora batterica nel lume intestinale (6). L’infiammazione è assente negli animali mantenuti in condizioni axeniche, e i sintomi compaiono quando si sviluppa una microflora digestiva.

 

 

GENETICA

La maggior parte dei geni noti per predisporre alle IBD (NOD 2, IL-23R, ATG16L1 e IRGM) è coinvolta nelle interazioni tra batteri e il sistema immunitario. L’associazione genetica più chiaramente stabilita è quella di NOD2 con la malattia di Crohn ileale (7/8). Questo polimorfismo genetico supporta l’ipotesi che la malattia di Crohn sia il risultato di una risposta immunitaria inopportuna della microflora intestinale in un soggetto geneticamente predisposto.

 

 

DISBIOSI E IBD

Diversi studi, basati principalmente su colture batteriche, hanno dimostrato che la microflora fecale di pazienti IBD è diversa da quella dei soggetti di controllo, ed è stato descritto un aumento di Enterobacteriaceae durante le riacutizzazioni della malattia di Crohn (9,10). Più recentemente, studi basati sul riconoscimento della molecola 16S ribosomiale dell’RNA e/o dei loro geni hanno consentito una descrizione più chiara della composizione della microflora in pazienti IBD. Sokol et al. (11) hanno mostrato una significativa diminuzione della percentuale del gruppo filogenetico del Clostridium leptum nei pazienti con colite da morbo di Crohn. Questi risultati sono stati confermati da un approccio metagenomico, che ha rilevato una restrizione della biodiversità a seconda delle specie batteriche appartenenti al Firmicutes (gruppi Clostridium leptum e Clostridium coccoides), con una diminuzione della percentuale di batteri appartenenti al gruppo filogenetico del Clostridium leptum (12,13). Questi elementi hanno dimostrato l’esistenza di uno squilibrio della flora batterica nelle IBD, denominato “disbiosi”.

La disbiosi è caratterizzata da un’elevata instabilità della flora batterica nel tempo, con una presenza di circa il 30% dei batteri normalmente non presenti nell’intestino, un aumento della concentrazione batterica della mucosa, e una restrizione della biodiversità in particolare a carico del phylum Firmicutes (14). All’interno di questo gruppo è stata dimostrata una riduzione del gruppo Clostridium leptum e in particolare del suo principale rappresentante, il Faecalibacterium prausnitzii. In una popolazione pediatrica con MC, Schwiertz et al. hanno mostrato una diminuzione di F. prausnitzii e un aumento di E. coli (15). La diminuzione di F. prausnitzii associata allo sviluppo di IBD ha suggerito un ruolo antinfiammatorio di questo batterio. Il dato è stato verificato in modelli cellulari ed animali (16). Approfondite ricerche sono in corso per l’identificazione delle molecole responsabili di questa attività antifiammatoria.

 

 

I PROBIOTICI NELLE IBD

Dal punto di vista terapeutico sembra logico che, per correggere la disbiosi osservata nei pazienti con IBD, occorra un approccio basato sui probiotici. Molti ceppi di batteri probiotici sono stati testati come opzioni di trattamento per le malattie infiammatorie, in gran parte in studi su animali. Per esempio, la somministrazione esogena di Lactobacillus reuteri ha impedito lo sviluppo di colite sperimentale indotta da acido acetico o metotrexato nel ratto (17).

Dati ottenuti nell’uomo suggeriscono che i probiotici sono in grado di prevenire le recidive dell’infiammazione intestinale cronica. Tuttavia, c’è una relativa mancanza di studi clinici controllati con placebo, randomizzati, rigorosamente progettati. La maggior parte degli studi sono stati condotti in pazienti adulti con malattia infiammatoria intestinale, e sono stati inclusi solo pochi bambini con IBD.

Le prove più convincenti con probiotici per il trattamento di IBD erano nel contesto di pouchite negli adulti. Un effetto positivo della somministrazione di probiotici, una miscela di otto diversi ceppi (VSL # 3), è stata osservata in questo caso particolare (18).

Uno studio controllato ha dimostrato che l’Escherichia coli e il suo equivalente probiotico denominato Nissle 1917 sono efficaci in modo equivalente alla mesalazina orale nel mantenimento della remissione nei pazienti adulti UC (19) Huynh et al. (20) hanno valutato l’efficacia del VSL # 3 nel trattamento della rettocolite ulcerosa di entità da lieve a moderata nei bambini, segnalando un tasso di remissione del 56% dopo 8 settimane di trattamento. Un altro studio pediatrico controllato con placebo, randomizzato, suggerisce l’efficacia e la sicurezza di VSL # 3 nella rettocolite ulcerosa in fase attiva e dimostra il suo ruolo nel mantenimento della remissione (21).

Gli studi nella malattia di Crohn per valutare l’efficacia dei probiotici per la prevenzione delle recidive sono pochi e per lo più contraddittori. Nei bambini il probiotico più utilizzato è Lactobacillus GG (LGG), la cui somministrazione ha mostrato una diminuzione dell’attività della malattia. L’aggiunta di LGG al prednisone ha diminuito l’attività della malattia in un piccolo studio pediatrico (9), ma in uno studio più ampio non vi è stata alcuna differenza nel tasso di remissione nei bambini osservati per oltre 2 anni (22).

I meccanismi di azione dei probiotici sono diversi e includono la modulazione/riequilibrio della flora batterica intestinale, modificazioni della produzione di muco, il rafforzamento della barriera epiteliale intestinale, la produzione di molecole anti infiammatorie, la stimolazione di meccanismi di riparazione dell’epitelio, l’aumento della sintesi di peptidi antibatterici dagli enterociti e dalle cellule di Paneth, ecc. Recentemente, è stato dimostrato in modelli animali che l’iniezione sottocutanea di Lactobacillus salivarius ha un effetto antifiammatorio, indicando un effetto sistemico (23). Questo effetto immunostimolante può essere ottenuto da sequenze di DNA di probiotici tramite Toll-like receptor 9 (24).

È stato anche dimostrato che i probiotici sono in grado di stimolare meccanismi di riparazione dell’epitelio e aumentare la sintesi di peptidi antibatterici.

 

 

I BATTERI RICOMBINATI

La creazione di probiotici geneticamente modificati per la produzione di nuove proteine offre originali approcci terapeutici. Steidler et al. (25), in un approccio teoricamente molto convincente, hanno modificato il genoma di un ceppo di Lactococcus lactis per fargli produrre alti livelli di interleuchina-10; la somministrazione all’interno dello stomaco di questo probiotico secernente IL-10 ha indotto una riduzione del 50% della colite indotta in topi con destrano solfato, ed ha impedito l’insorgenza di colite nei topi IL-10 knockout. Altri tentativi di tradurre questi risultati per i pazienti con IBD sono in corso (26). Così probiotici “vettori” potrebbero offrire la possibilità di veicolare ingredienti attivi al sito di infiammazione.

 

 

CONCLUSIONI

Il microbiota sembra essere un elemento chiave nella patogenesi delle IBD. La disbiosi riflette uno squilibrio di batteri “benefici” e “nocivi” nell’ospite e porta ad un’attivazione inappropriata e cronica del sistema immunitario intestinale, determinando così un processo infiammatorio cronico. Anche se l’uso terapeutico dei probiotici per trattare le forme pediatriche di IBD è finora piuttosto deludente, l’idea di correggere la disbiosi in questi pazienti rimane molto convincente.

È sorprendente che alcuni studi clinici mostrino che i pazienti adulti con IBD rispondono meglio ai probiotici rispetto ai bambini. Se questo indichi una diversa sensibilità verso i probiotici tra adulti e bambini deve essere ancora confermato. I risultati divergenti potrebbero semplicemente riflettere diversi modelli clinici, poiché non vi è alcuna giustificazione convincente per credere che i bambini siano meno responsivi ai probiotici rispetto agli adulti; al contrario, ci sono molti argomenti per ritenere che i bambini siano ancora più reattivi.

 

 

REFERENZE