La Trombosi Venosa Superficiale (TVS), indicata anche come tromboflebite superficiale, è una comune patologia caratterizzata da ostruzione da parte di materiale trombotico di una vena superficiale a cui si associa l’infiammazione della parete del vaso (12). 
Nella maggior parte dei casi è interessato il sistema venoso superficiale degli arti inferiori, in particolare le vene safene, principalmente in rapporto alla presenza di varici (5). 
Altri fattori di rischio di TVS comuni nella pratica clinica sono rappresentati da immobilizzazione, stati post-operatori, cancro attivo, gravidanza/puerperio, uso di contraccettivi orali o di terapia estrogenica, obesità, età >60 anni, precedenti episodi di tromboembolismo venoso, stati trombofilici ereditari, malattie autoimmuni, insufficienza venosa cronica e scleroterapia (12). 
La TVS è una condizione tipicamente diagnosticata in pazienti ambulatoriali e la sua frequenza, in studi condotti nei setting di cura secondaria e terziaria, è stata stimata superiore a quella della trombosi venosa profonda (TVP) (5). 
Le caratteristiche cliniche di presentazione sono varie, ma generalmente includono la presenza di un’area cutanea edematosa, arrossata, calda e dolente lungo il decorso di una vena superficiale dell’arto, che è possibile apprezzare alla palpazione come un “cordone” (6). Oltre alla visita angiologica, in caso di sospetto diagnostico di TVS viene raccomandata l’effettuazione di un eco-color-Doppler venoso, che può consentire sia la conferma diagnostica, offrendo contemporaneamente la possibilità di definire le caratteristiche della malattia in rapporto alle condizioni della vena interessata, localizzazione e patogenesi, sia l’esclusione o la dimostrazione di un’estensione del processo al circolo venoso profondo (13). 
Sebbene tradizionalmente, infatti, la TVS sia stata considerata una condizione benigna e autolimitantesi, in una importante quota di pazienti si può osservare una TVP o un’embolia polmonare (EP) o un significativo rischio di tromboembolismo venoso (TEV). 
In particolare, nei pazienti che presentano una TVS si osserva un aumento da 4 a 6 volte del rischio di un successivo sviluppo di una EP o una TVP, rispettivamente (6). La TVS degli arti inferiori, infatti, nonostante generalmente si presenti in forma isolata, può estendersi al sistema venoso profondo attraverso la giunzione safeno-femorale, la giunzione safeno-poplitea e le vene perforanti, con conseguente insorgenza di una TVP che, a sua volta, può provocare, per frammentazione e mobilizzazione del trombo, una EP. Tale caratteristica sottolinea la potenziale gravità della TVS e la necessità di un trattamento urgente. 
L’approccio terapeutico deve essere mirato sulla base di una valutazione del rischio di TEV e dei criteri di appropriatezza terapeutica. Il trattamento della TVS, infatti, ha come obiettivo non solo quello di risolvere la sintomatologia, ma soprattutto quello di prevenire la possibile estensione del trombo al sistema venoso profondo e il conseguente rischio tromboembolico (6).
L’American College of Chest Physicians (ACCP), nelle raccomandazioni riportate nella nona edizione delle Linee Guida sulla terapia antitrombotica e prevenzione della trombosi, suggerisce: 
• per i pazienti che presentano una TVS dell’arto inferiore di una lunghezza di almeno 5 centimetri, il trattamento con Fondaparinux o una eparina a basso peso molecolare (EBPM) a dosi profilattiche per 45 giorni, piuttosto che l’assenza di trattamento anticoagulante (Grado 2B); 
• per i pazienti in trattamento anticoagulante per una TVS, l’utilizzo di Fondaparinux 2.5 mg/die piuttosto che di una EBPM a dosi profilattiche (Grado 2C) (14). 

Fondaparinux è un pentasaccaride di sintesi, costituito dai soli cinque monosaccaridi necessari per legare l’antitrombina (AT) e, pertanto, inibisce specificamente e reversibilmente il fattore Xa. L’obiettivo dello sviluppo di Fondaparinux è stato quello di ottenere, mediante un processo completamente sintetico che evita la presenza di contaminanti di origine animale, un composto, chiaramente identificabile sul piano chimico dotato di un meccanismo di azione meno complesso di quelli dei farmaci esistenti, di una minore sostanziale variabilità farmacocinetica e farmacodinamica e di un migliore rapporto beneficio-rischio (7). Fondaparinux ostacola la formazione dei trombi potenziando selettivamente l’effetto inibitorio dell’AT sul fattore Xa (15). 
Fondaparinux offre numerosi vantaggi farmacocinetici, quali una relativamente scarsa variabilità intra- e inter-individuale, che consente l’impiego di un dosaggio fisso, una emivita tale da permettere un’unica somministrazione giornaliera e l’assenza di metabolismo epatico, in particolare da parte del sistema enzimatico del CYP450, con conseguente riduzione del rischio di interazioni farmacologiche (7). In particolare, Fondaparinux non interagisce con numerosi altri farmaci spesso impiegati nei pazienti a rischio trombotico, come acido acetilsalicilico, antagonisti della vitamina K e digossina. Inoltre, non si rende necessario il monitoraggio della conta piastrinica (16). Per quanto riguarda l’appropriatezza prescrittiva, a differenza delle eparine a basso peso molecolare e degli anticoagulanti orali diretti (DOAC), Fondaparinux presenta nel RCP l’espressa indicazione per il “Trattamento di adulti con Trombosi Venosa Superficiale sintomatica spontanea acuta degli arti inferiori in assenza di Trombosi Venosa Profonda concomitante”, che rende Fondaparinux il solo antitrombotico che può essere rimborsato dal SSN quando prescritto per tale indicazione (8). 
Fondaparinux è il primo farmaco che si è dimostrato efficace per il trattamento della TVS in uno studio randomizzato placebo-controllato, lo studio CALISTO, mentre per altri trattamenti utilizzati per tale condizione esiste solo una validazione di basso grado o nessuna validazione (11). 
Lo studio CALISTO, in cui 3002 pazienti con diagnosi di TVS dell’arto inferiore di una lunghezza di almeno 5 centimetri sono stati randomizzati a ricevere Fondaparinux a dosaggio profilattico o placebo per 45 giorni, è il più ampio studio sul trattamento della TVS (12). 
I risultati dello studio CALISTO hanno dimostrato che Fondaparinux, in monosomministrazione giornaliera alla dose di 2.5 mg per 45 giorni, è efficace nel trattamento dei pazienti con TVS acuta sintomatica degli arti inferiori e non determina effetti indesiderati clinicamente rilevanti. 
L’outcome primario di efficacia dello studio era rappresentato da un outcome composito che includeva la mortalità per qualunque causa, l’EP sintomatica, la TVP sintomatica o l’estensione sintomatica della TVS alla giunzione safeno-femorale o la recidiva sintomatica di TVS accertate, fino al giorno 47 dello studio (9). 
L’endpoint primario di sicurezza era rappresentato dall’incidenza di sanguinamento maggiore, con analisi dei dati ottenuti fino al giorno 47 o fino a 4 giorni dopo l’ultima somministrazione del farmaco (se di maggiore durata) e fino al giorno 77. Il follow-up dei pazienti ha avuto una durata di 77 giorni. L’outcome primario di efficacia è stato osservato in 13 pazienti su 1502 (0.9%) nel gruppo Fondaparinux e in 88 pazienti su 1500 (5.9%) nel gruppo placebo, con una riduzione dell’85% del rischio relativo dell’endpoint composito con Fondaparinux vs placebo (RR con Fondaparinux, 0.15; p<0.001). Questo beneficio associato a Fondaparinux si è mantenuto fino al giorno 77 (Figura 1).

Per quanto riguarda ciascun componente tromboembolico dell’outcome primario di efficacia, il trattamento con Fondaparinux si è associato, rispetto al placebo, ad una riduzione dell’85%, clinicamente importante e statisticamente significativa, del rischio dell’outcome composito di TVP o EP sintomatica al giorno 47. 
Fondaparinux, inoltre, ha ridotto il rischio di recidiva sintomatica della TVS e l’estensione della TVS alla giunzione safeno-femorale, un aspetto rilevante sul piano clinico in quanto si ritiene che tale estensione aumenti il rischio di sviluppo di TVP ed EP. 
Fondaparinux, infatti, ha ridotto dell’81% la necessità del ricorso ad un intervento chirurgico per il trattamento della TVS; inoltre, è stato necessario utilizzare dosi terapeutiche di anticoagulanti in un numero più elevato di pazienti nel gruppo placebo rispetto al gruppo Fondaparinux (9). 
Dal punto di vista della sicurezza, i due gruppi dello studio hanno presentato un’incidenza simile di sanguinamento maggiore (0.1%), mentre quella di sanguinamento non maggiore clinicamente rilevante è stata lievemente inferiore nel gruppo Fondaparinux (0.3% vs 0.5% nel gruppo placebo). Non sono state evidenziate differenze clinicamente rilevanti tra i due gruppi anche per quanto riguarda l’incidenza di altri eventi avversi (9). 
Efficacia e sicurezza di Fondaparinux nel trattamento della TVS sono state confermate dai risultati dello studio SURPRISE, uno studio prospettico randomizzato che ha confrontato rivaroxaban, al dosaggio di 10 mg/die, e Fondaparinux, somministrato s.c. al dosaggio di 2.5 mg/die in pazienti con TVS ad alto rischio di complicanze tromboemboliche trattati per 45 giorni. Lo studio ha dimostrato la non inferiorità di rivaroxaban rispetto a Fondaparinux in termini di efficacia nella profilassi delle complicanze tromboemboliche; per quanto concerne la sicurezza, nel gruppo rivaroxaban è stata registrata una più alta incidenza di sanguinamenti non maggiori clinicamente rilevanti (Tabella 1) (10).