Terapia farmacologica della trombosi venosa superficiale (TVS)

Per Trombosi Venosa Superficiale (TVS) si intende un’ostruzione di una vena della circolazione superficiale di un arto causata dalla formazione di un trombo. È una condizione patologica che in genere si presenta in forma isolata, ma con la caratteristica di potersi estendere al sistema venoso profondo, negli arti inferiori, attraverso la giunzione safeno-femorale, la giunzione safeno-poplitea e le vene perforanti. In tal caso si instaura una TVP che, a sua volta, per frammentazione e conseguente mobilizzazione del trombo, può determinare un’embolia polmonare (EP). In effetti, una percentuale di pazienti affetti da TVS compresa tra il 6% ed il 36% mostra all’analisi ecografica una TVP ed il 33% presenta una concomitante EP asintomatica evidenziata con scintigrafia polmonare perfusionale (5, 6).

Nel 40-45% dei casi le concomitanti TVP non sono contigue alla TVS ed in tal caso si deve sospettare una condizione patologica di base, come la presenza di una neoplasia, che determina uno stato generalizzato di ipercoagulabilità (6).

La trombosi venosa superficiale, più frequentemente, colpisce le vene superficiali degli arti inferiori, ma può anche colpire le vene superficiali dell’inguine o degli arti superiori. La trombosi venosa superficiale degli arti inferiori è un evento patologico frequente, con un’incidenza che si stima essere notevolmente più elevata di quella della trombosi venosa profonda (TVP) e dell’embolia polmonare (5).

Nel 60-80% dei casi, la TVS si localizza nella vena grande safena, nel 10-20% nella vena piccola safena e nel 10-20% in altre vene delle gambe e può essere bilaterale nel 5-10% dei pazienti (6).

La trombosi venosa superficiale è più spesso osservata in pazienti ambulatoriali, soprattutto di sesso femminile, con un’età media di 60 anni, sovrappeso e/o con una storia di varici venose (6).

I fattori di rischio per la TVS sono gli stessi all’origine della TVP ed EP che insieme costituiscono la malattia tromboembolica venosa (TEV), e comprendono le varici, la gravidanza, gli stati post-operatori, l’immobilizzazione, le neoplasie maligne, le malattie autoimmunitarie, l’obesità, i traumi, l’uso di contraccettivi orali o di terapie ormonali, precedenti episodi di TEV, presenza di catetere venoso centrale (CVC), infusione di soluzioni ipertoniche o sostanze lesive dell’endotelio (5).

Sono state proposte varie classificazioni della TVS, ma attualmente la più completa ed accettata, in quanto consente un più corretto approccio diagnostico e terapeutico, è quella su base clinico-patogenetica, riportata in Tabella 1. In essa vengono distinte le TVS su vena varicosa (varicoflebiti) da quelle su vena sana e da quelle non classificabili nei primi due gruppi; nell’ambito di ciascun gruppo è possibile, poi, distinguere dei sottogruppi in base all’etiopatogenesi (5).

Tabella 1. Classificazione delle TVS (5)

Diagnosi

La diagnosi di Trombosi Venosa Superficiale viene generalmente posta sulla base dei segni e sintomi clinici, che includono il rilievo di un’area tumefatta, rossa, calda e dolente lungo il decorso di una vena superficiale che spesso, alla palpazione, è possibile apprezzare come un cordone. Tuttavia, l’impiego dell’ecocolordoppler è fortemente raccomandato per la conferma diagnostica nonché per evidenziare un’eventuale estensione della TVS (5).

Trattamento

Tradizionalmente, la TVS veniva considerata come una condizione benigna e autolimitante, che poteva risolversi rapidamente e che richiedeva solo un trattamento sintomatico. Tuttavia, la percezione clinica della TVS è oggi cambiata, dal momento che dati recenti sottolineano la sua potenziale gravità e attestano chiaramente che la TVS è strettamente legata alla TVP e all’EP (7).

La TVS è infatti di per sé un fattore di rischio di TVP o EP e il rischio di insorgenza di una TVP/EP nell’arco della vita aumenta di 4-6 volte nei pazienti con TVS (6).

Allo stato attuale, però, non vi è alcun consenso sulla strategia terapeutica da adottare per la TVS, anche perché la terapia della TVS non può essere attuata secondo uno schema univoco e generalizzato, ma deve essere mirata e non può prescindere, oltre che dal quadro clinico, anche da quello etiopatogenetico (5).

Il trattamento tradizionale della TVS non complicata prevedeva l'utilizzo di terapia compressiva e di agenti antiinfiammatori locali e sistemici (7).

L’approccio terapeutico della TVS non si deve limitare a risolvere la sintomatologia locale, ma soprattutto deve prevenire la possibile estensione della TVS nel sistema venoso profondo (6).

Per quanto riguarda il trattamento antitrombotico sistemico, studi clinici indicano che la durata ottimale della terapia antitrombotica deve essere superiore a 30 giorni, in quanto la maggior parte delle complicanze tromboemboliche si manifesta dopo la sospensione del trattamento (7).

Un significativo progresso nel trattamento della TVS è stato possibile grazie allo studio CALISTO (Comparison of Arixtra in Lower Limb Superficial Vein Thrombosis with Placebo), trial di ampie dimensioni, randomizzato, in doppio cieco (4).

L’obiettivo del CALISTO è stato di valutare l’efficacia e la sicurezza di Fondaparinux, pentasaccaride di sintesi che è un inibitore selettivo e specifico del fattore Xa, nel ridurre le complicanze tromboemboliche venose sintomatiche e la mortalità da tutte le cause nei pazienti con TVS acuta isolata (ovvero senza TVP o EP) degli arti inferiori (4).

In questo studio, i 3002 pazienti arruolati sono stati randomizzati a ricevere fondaparinux al dosaggio di 2.5 mg/die s.c. oppure placebo per 45 giorni, e seguiti per un periodo di follow-up fino al 77° giorno (4).

L’outcome primario di efficacia era composito e comprendeva: morte per qualsiasi causa, embolia polmonare sintomatica, TVP sintomatica, estensione sintomatica della TVS alla giunzione safeno-femorale, recidiva sintomatica di TVS al giorno 47 dello studio. Tale outcome è stato osservato in 13 pazienti su 1502 (0.9%) nel gruppo fondaparinux e in 88 pazienti su 1500 (5.9%) nel gruppo placebo, il che corrisponde ad una riduzione del rischio relativo (RRR) di TVP isolata o EP isolata con fondaparinux dell’85.2% (p<0.001) rispetto al placebo (Tabella 2).

Tabella 2. Outcome di efficacia primario (giorno 47) dello studio CALISTO. Elaborazione grafica di dati da (4).

​

Riduzione del Rischio Relativo (RRR) = 85.2% (IC 95%: 73.7-91.7), p<0.001 fondaparinux vs placebo

La Figura 1 riporta l’andamento delle curve di Kaplan-Meier relative all’endpoint primario di efficacia dello studio CALISTO (4).

​

Figura 1. Stime di Kaplan-Meier della probabilità di outcome primario di efficacia, in base al gruppo di studio. L'outcome primario di efficacia era composito (morte per qualsiasi causa, embolia polmonare sintomatica, trombosi venosa profonda sintomatica, estensione sintomatica alla giunzione safeno-femorale o recidiva sintomatica di trombosi venosa superficiale). Le barre indicano gli intervalli di confidenza (IC) al 95%. Figura 1 di (4).

Fondaparinux, inoltre, ha evidenziato una superiore efficacia, statisticamente significativa rispetto al placebo, anche per quanto riguarda gli endpoint secondari, rappresentati dai singoli componenti dell’outcome primario: embolia polmonare sintomatica (rispettivamente 0% vs 0.3%, p=0.03), TVP sintomatica (rispettivamente 0.2% vs 1.2%, p<0.001), recidiva sintomatica di TVS (rispettivamente 0.3% vs 1.6%, p<0.001), estensione sintomatica della TVS alla giunzione safeno-femorale (rispettivamente 0.3% vs 3.4%, p<0.001). Considerando insieme TVP sintomatica ed EP sintomatica, sempre con valutazione a 47 giorni, l’incidenza è risultata dello 0.2% con Fondaparinux e dell’1.3% con placebo; ciò corrisponde ad una riduzione assoluta del rischio di -1.1 punti (IC 95%: da −1.8 a −0.5) e ad una RRR dell’85% con Fondaparinux vs placebo (p<0.001).

Di particolare valore clinico, inoltre, è che l’efficacia di Fondaparinux rilevata sin dal giorno 47 si conferma anche alla valutazione effettuata un mese dopo la sospensione del trattamento.

La Tabella 3 riporta i dati relativi all’endpoint di sicurezza dello studio al giorno 47 si noti in particolare che l’incidenza di sanguinamento maggiore è stata simile in entrambi i gruppi (0.1%) e che quella di sanguinamento non-maggiore clinicamente rilevante è stata paragonabile tra Fondaparinux e placebo (0.3% vs 0.5%, rispettivamente). Inoltre, sempre dal punto di vista della sicurezza, va rilevato che nel gruppo Fondaparinux non è stato segnalato alcun episodio di trombocitopenia eparino-indotta.

Tabella 3. Endpoint di sicurezza (giorno 47) nello studio CALISTO. Mod. da Tabella 4 di (4).

​

I dati emersi dallo studio CALISTO dimostrano, dunque, l’efficacia e la sicurezza di un trattamento della durata di 45 giorni con fondaparinux in pazienti con TVS isolata (4).

Una Cochrane Review è in seguito giunta alla conclusione che Fondaparinux rappresenta una valida opzione di trattamento per i pazienti con TVS, che deve essere somministrato ad un dosaggio di 2.5 mg s.c. in singola somministrazione giornaliera per 45 giorni, e che non possono essere date raccomandazioni in merito al trattamento con eparine a basso peso molecolare, ENF o antiinfiammatori (8).

Tali considerazioni trovano conferma nelle raccomandazioni delle Linee Guida ACCP sul trattamento della TVS (9):

• per i pazienti che presentano una TVS dell’arto inferiore di una lunghezza di almeno 5 centimetri,  si suggerisce il trattamento con fondaparinux o una EBPM a dosi profilattiche per 45 giorni, piuttosto che l’assenza di trattamento anticoagulante (Grado 2B);
• per i pazienti che sono in trattamento anticoagulante per una TVS, si suggerisce l’utilizzo di fondaparinux 2.5 mg piuttosto che di una EBPM a dosi profilattiche (Grado 2C).

Conclusioni

Grazie alle sue caratteristiche farmacocinetiche e farmacodinamiche, fondaparinux alla dose di 2.5 mg una volta al giorno per 45 giorni è risultato efficace e sicuro nel trattamento di pazienti con TVS acuta sintomatica, spontanea isolata degli arti inferiori rappresentando, dunque, una valida opzione terapeutica per tale condizione patologica.

A tale proposito, va ricordato che fondaparinux possiede, a differenza delle eparine a basso peso molecolare, indicazione in RCP per il “Trattamento di adulti con Trombosi Venosa Superficiale sintomatica spontanea acuta degli arti inferiori in assenza di Trombosi Venosa Profonda concomitante” (10).