L’associazione tra metformina e sulfoniluree è tra le strategie terapeutiche più ampiamente utilizzate nella gestione del paziente con diabete di tipo 2. Nelle attuali linee guida ADA/EASD sul trattamento del diabete di tipo 2 , per quanto riguarda i pazienti non adeguatamente controllati con la monoterapia e che devono passare alla terapia di combinazione con due o più farmaci antidiabetici, l’associazione metformina + sulfonilurea rappresenta una delle opzioni raccomandate, in considerazione dell’efficacia, della sicurezza e del costo contenuto (1).
L’associazione tra metformina e sulfonilurea può contare su un’ampia esperienza terapeutica nel diabete di tipo 2, che ne evidenzia la buona sicurezza di impiego, se viene effettuata una corretta selezione dei pazienti candidati al trattamento e un appropriato monitoraggio dei livelli di emoglobina glicata.
Uno dei più ampi studi di popolazione in pazienti diabetici, i cui risultati hanno confermato la sicurezza dell’associazione sulfonilurea + metformina, è stato condotto nel Regno Unito da Azoulay et al (2).
Lo studio è stato condotto su una coorte rappresentativa della popolazione generale identificata nell’ UK General Practice Research Database (GPRD), che contiene le cartelle mediche di sei milioni di pazienti seguiti presso oltre 400 ambulatori di medicina generale; l’obiettivo era quello di determinare se la terapia di combinazione influenza il rischio di morte per tutte le cause nei pazienti con diabete di tipo 2 . La coorte dello studio era costituita da 84231 pazienti in trattamento con ipoglicemizzanti orali. All’entrata nella coorte, la maggior parte dei pazienti (62%) ha ricevuto la monoterapia con metformina, mentre il 35% è stato trattato con la monoterapia con una sulfonilurea.
Complessivamente, nel corso di un follow-up della durata media di 4,3 anni, sono stati registrati 14996 decessi per qualsiasi causa, corrispondenti ad un tasso di mortalità di 4,1 casi per 100 pazienti per anno.
Nei pazienti che hanno seguito l’approccio terapeutico consigliato dalle linee guida, ossia hanno iniziato il trattamento con la monoterapia con metformina e successivamente sono passati alla terapia di combinazione, non è stato osservato alcun aumento del rischio di mortalità o addirittura è stato evidenziato un effetto protettivo con trattamento di combinazione con sulfonilurea e metformina.
I pazienti attualmente trattati con una terapia di combinazione con sulfonilurea e metformina presentavano una riduzione del rischio di morte per tutte le cause rispetto ai pazienti trattati con la monoterapia con sulfoniluree [rischio relativo (RR) aggiustato: 0,77; IC 95%: 0,70-0,85] (Tabella 1).

Tabella 1. Rischio relativo (“crudo” e aggiustato) di morte per tutte le cause associato all’uso della terapia di combinazione con sulfonilurea e metformina e con metformina in monoterapia.

L’effetto protettivo della combinazione si è dimostrato più marcato con l’aumentare del trattamento. Il rischio relativo aggiustato della terapia di combinazione non era statisticamente significativo per i pazienti che erano stati trattati per meno di 4 mesi (Tabella 2).

Tabella 2. Rischio relativo (“crudo” e aggiustato) di morte per tutte le cause in rapporto alla durata della terapia di combinazione con sulfonilurea e metformina e con metformina in monoterapia.

Nei pazienti trattati con la terapia di combinazione per almeno 4 mesi è stata riscontrata una riduzione del 25% del rischio di morte per tutte le cause e risultati simili sono stati osservati nei pazienti trattati per almeno 8 mesi.
I risultati di questo studio rassicurano in pieno sulla sicurezza di impiego dell’associazione metformina + sulfonilurea e consentono di superare alcuni timori, emersi in passato, su un presunto aumento del rischio di mortalità da tutte le cause che si reputava, erroneamente, associato all’impiego di questa combinazione.
Tali timori, oggi da ritenere del tutto infondati, erano legati ad una osservazione effettuata su pazienti già con diabete in fase avanzata della malattia, di per sé associata ad un aumentato rischio di morte; non  considerare adeguatamente la gravità della malattia all’inizio del trattamento può portare infatti a sovrastimare significativamente il rischio legato al trattamento (si avrebbe cioè in questi pazienti  un “bias di selezione”).
Nemmeno dal punto di vista biologico appare razionalmente sospettabile un aumento del rischio con la terapia di associazione con sulfonilurea e metformina, che  presentano meccanismi d’azione differenti: la sulfonilurea stimola la secrezione insulinica beta-cellulare inducendo la chiusura del canali del potassio ATP-dipendenti, mentre la metformina sopprime la produzione epatica del glucosio attivando la proteinchinasi AMP-attivata, un enzima epatico che svolge un ruolo fondamentale nel signalling insulinico, nel bilancio calorico e nel metabolismo glicidico e lipidico.
Si tratta pertanto di una associazione razionale e che permette di antagonizzare in maniera appropriata e completa gli elementi fisiopatologici alla base dell’iperglicemia nel paziente con diabete di tipo 2.
Naturalmente, come confermato dal Position Statement dell’ADA e dell’EASD recentemente pubblicato, che propone un approccio centrato sul paziente, viene considerata sempre più importante una accurata personalizzazione della terapia, basata sul corretto inquadramento del paziente per quanto riguarda sesso, caratteristiche etniche e genetiche, comorbilità (ad esempio coronaropatia, scompenso cardiaco, insufficienza renale cronica, disfunzione epatica), peso corporeo, durata della malattia ecc.(1)
Il documento ribadisce  il ruolo della metformina in monoterapia come trattamento farmacologico di prima linea;  nel paziente che non ha raggiunto il target  individuale di HbA1c, lo step successivo è l’associazione di un secondo farmaco, considerando nella scelta vantaggi e svantaggi di ogni specifico principio attivo, con l’obiettivo di migliorare il controllo glicemico minimizzando gli effetti collaterali. 
Il Position Statement conferma la validità e la sicurezza dell’associazione sulfonilurea e metformina, ponendola almeno sullo stesso piano delle altre opzioni più “moderne” (ad es. associazione della metformina con tiazolidinedioni e/o DPP4-inibitori etc ), sia nell’ambito della  terapia di combinazione con due farmaci che con tre farmaci.
La combinazione sulfonilurea e metformina rappresenta pertanto  un’opzione terapeutica sicura nei pazienti con diabete di tipo 2, purchè venga messa in atto con criteri razionali di adeguata selezione dei pazienti , secondo le linee guida e con una accurata personalizzazione della terapia.

Bibliografia

• Inzucchi S et al: Management of hyperglicemia in type 2 diabetes: a patient centered approach. Diabetes Care 2012; 35: 1-16

• Azoulay L. et al. Combination therapy with sulfonylureas and metformin and the prevention of death in type 2 diabetes: a nested case-control study. pharmacoepidemiology and drug safety 2010; 19: 335–342