Gestione terapeutica di pazienti con estensione di Trombosi Venosa Superficiale (TVS): ruolo di Fondaparinux
Introduzione: lo studio CALISTO
La trombosi venosa superficiale (TVS) degli arti inferiori è una condizione comune, con un'incidenza stimata che potrebbe superare quella della trombosi venosa profonda (TVP). I pazienti con trombosi venosa superficiale isolata - cioè senza TVP o embolia polmonare (EP) sintomatica concomitante al momento della presentazione clinica - sono a rischio per successive complicanze tromboemboliche venose sintomatiche.5
In un ampio studio prospettico, osservazionale, il rischio a 3 mesi di tali complicanze è stato dell’8.3%, con un rischio di TVP o EP pari al 3.3%.5
Per quanto riguarda il trattamento della TVS, i pochi studi randomizzati sinora condotti non hanno chiarito del tutto le situazioni in cui la chirurgia è indicata né la durata e la dose ottimale della terapia anticoagulante o antiinfiammatoria.5
Alcuni studi hanno suggerito che un periodo di trattamento inferiore a 30 giorni sia troppo breve, perché la maggior parte delle complicanze tromboemboliche si verifica dopo il periodo di trattamento.5
Allo scopo di chiarire la modalità e la durata di trattamento ottimali della terapia antitrombotica nella TVS isolata, è stato condotto lo studio CALISTO (Comparison of Arixtra in lower LImb Superficial vein Thrombosis with placebO).5
Tale studio si è prefisso di valutare l'efficacia e la sicurezza della terapia anticoagulante con Fondaparinux, inibitore specifico del fattore Xa, nel ridurre il rischio di complicanze tromboemboliche o di morte da qualsiasi causa in pazienti con TVS sintomatica acuta isolata degli arti inferiori.5
La dose di Fondaparinux utilizzata nello studio CALISTO è stata di 2.5 mg una volta al giorno per via s.c. e la durata di trattamento è stata pari a 45 giorni.5
Lo studio CALISTO ha avuto un outcome primario di efficacia composito, che prendeva in considerazione morte per qualsiasi causa, embolia polmonare sintomatica, TVP sintomatica, estensione sintomatica della TVS alla giunzione safeno-femorale (GSF), recidiva sintomatica di TVS al giorno 47 dello studio.5
L’endpoint primario di efficacia si è verificato in 13 su 1502 pazienti (0.9%) nel gruppo trattato con Fondaparinux e in 88 su 1500 pazienti (5.9%) nel gruppo trattato con placebo {rischio relativo con Fondaparinux, 0.15; intervallo di confidenza – IC - al 95%, 0.08-0.26; p<0.001number needed to treat (NNT): 20]}.5
5
L’endpoint primario di sicurezza al giorno 47, i sanguinamenti maggiori, si è verificato in un paziente (0.1%) in entrambi i gruppi di trattamento (P=1.00). I sanguinamenti non maggiori clinicamente rilevanti, minori e totali e le complicanze tromboemboliche arteriose non sono differite significativamente nei due gruppi di trattamento.
“Analisi post-hoc” dello studio CALISTO: razionale e obiettivi
Anche se non vi è alcun dubbio che la prevenzione della TVP o EP costituisce un obiettivo terapeutico importante, la rilevanza clinica della prevenzione dell’estensione della TVS è, invece, controversa.4
Nello studio CALISTO, è stato scelto un valore di cutoff di 3 cm di distanza dalla GSF per definire l’estensione della TVS, perché vi è ampio consenso che le estensioni di TVS che coinvolgono la GSF sono associate ad un maggiore rischio di propagazione del trombo al circolo venoso profondo. Tuttavia, sono disponibili solo pochi dati riguardanti la storia naturale dei pazienti che presentano una estensione della TVS, indipendentemente dalla sua progressione fino a ≤3 cm o >3 cm dalla GSF, e la strategia terapeutica ottimale per gestire tale complicanza rimane poco chiara.4
La disponibilità del database dello studio CALISTO ha offerto una opportunità “unica” di condurre una analisi post hoc, con l’obiettivo primario di esaminare la gestione clinica e gli outcome di pazienti con qualsiasi tipo di estensione sintomatica di una TVS spontanea, acuta, sintomatica, isolata degli arti inferiori e di valutare l'effetto di Fondaparinux su tale complicanza.4
Va ricordato che lo studio CALISTO aveva arruolato, tra marzo 2007 e maggio 2009, 3002 pazienti, dei quali 1500 randomizzati al gruppo placebo e 1502 al gruppo Fondaparinux.4
Estensione sintomatica della TVS nel gruppo placebo
Il gruppo placebo, comprendente 1500 pazienti, rappresenta sinora la più ampia casistica di pazienti non in trattamento attivo, con TVS spontanea acuta sintomatica degli arti inferiori non associata a TVP o EP alla presentazione clinica, il che consente una adeguata descrizione della storia naturale di tale malattia.4
L’estensione sintomatica della TVS, nello studio CALISTO, si è verificata in 109 di 1500 pazienti (7.3%) nel gruppo placebo (Figura 1). La “testa” dell’estensione del trombo era a ≤3 cm dalla GSF in 54 pazienti (3.6%) e a >3 cm dalla GSF in 56 (3.7%).4
Figura 1. Estensioni sintomatiche della TVS al giorno 77 nel gruppo placebo dello studio CALISTO4.
Nei pazienti trattati con placebo che presentavano estensione della TVS, il rischio di una successiva TVP o EP era simile sia in caso di estensione progredita fino a ≤3 cm che in caso di estensione a >3 cm dalla GSF: 9.3% (5 su 54 pazienti: TVP prossimale in 4 pazienti ed EP in 1) e 8.9% (5 su 56 pazienti: TVP in 3 pazienti - prossimale in 1 e distale in 2 -, ed EP in 2 pazienti), rispettivamente.4
Nel complesso, complicanze tromboemboliche venose sintomatiche, vale a dire l’endpoint composito di trombosi venosa profonda sintomatica, embolia polmonare, recidiva di TVS o estensione della TVS (indipendentemente dalla distanza della testa dell’estensione dalla GSF), si sono verificate in 141 di 1500 pazienti (9.4%) nel gruppo placebo.4
Effetto di Fondaparinux su incidenza, gestione e complicanze trombotiche dell’estensione sintomatica della TVS
L’estensione sintomatica della TVS si è verificata in 17 dei 1502 pazienti (1.1%) trattati con Fondaparinux (rischio relativo con Fondaparinux vs placebo: 0.16; IC al 95% da 0.10 a 0.26; p<0.001).4
Fondaparinux ha ridotto il rischio di estensione a ≤3 cm ed a >3 cm dalla GSF della stessa grandezza: dal 3.6% allo 0.3% (n = 5/1502; rischio relativo con Fondaparinux vs placebo: 0.09; IC al 95%, da 0.04 a 0.23; p<0,001) e dal 3.7% allo 0.8% (n = 12/1502; rischio relativo con Fondaparinux vs placebo: 0.21; IC al 95% da 0.12 a 0.40; p<0.001), rispettivamente.4
Rispetto al placebo, la terapia con Fondaparinux è stata associata ad un uso ridotto di risorse mediche, in particolare in termini di trattamento anticoagulante a dosaggio terapeutico (0% vs 1.9%), di interventi chirurgici per il trattamento della TVS (0.5% vs 3.6%), di necessità di ulteriori visite mediche (0.5% vs 3.9%) e di ricoveri (dallo 0.5% al 3.7%).4
Nessuno dei pazienti trattati con Fondaparinux che hanno presentato estensione sintomatica della TVS, sia a ≤3 cm che a >3 cm dalla GSF, è andato incontro a successiva TVP o EP.4
Nel complesso, Fondaparinux ha ridotto la percentuale di complicanze tromboemboliche sintomatiche, al giorno 77, del 79%: dal 9.4% (141 su 1500 pazienti) nel gruppo placebo all'1.9% (29 su 1502 pazienti; rischio relativo: 0.21; IC al 95%, da 0.14 a 0.30; p<0.001; NNT: 13; Figura 2).4
Figura 2. Incidenza di complicanze tromboemboliche a 77 giorni di follow-up nei pazienti con TVS4.
Conclusioni
Nel complesso, l’analisi post-hoc dello studio CALISTO conferma che l'estensione della TVS che coinvolge la GSF è un evento clinicamente importante.4
Essa, inoltre, mostra che le estensioni sintomatiche che non raggiungono la GSF sono comuni e si associano con un rischio significativo di successiva TVP o EP, il che suggerisce che in questi pazienti sono necessarie strategie terapeutiche più aggressive (trattamento anticoagulante e/o chirurgico).4
Fondaparinux ha significativamente diminuito il rischio di estensioni sintomatiche, indipendentemente dalla distanza della “testa” del trombo dalla GSF, nonché di conseguenti complicanze tromboemboliche.4
Inoltre, Fondaparinux è stato associato ad un ridotto utilizzo di risorse mediche, il che rappresenta un ulteriore vantaggio da prendere in considerazione quando si valuta il rapporto costo-efficacia di questo farmaco nel trattamento della TVS spontanea, acuta, sintomatica degli arti inferiori.4
Va ricordato infine che Fondaparinux è l’unico trattamento antitrombotico ad avere espressa indicazione in RCP per il “Trattamento di adulti con Trombosi Venosa Superficiale sintomatica spontanea acuta degli arti inferiori in assenza di Trombosi Venosa Profonda concomitante” ed è il solo farmaco a poter essere rimborsato dal SSN quando prescritto per tale indicazione.6,7
Bibliografia
4) Leizorovicz A. et al. Clinical relevance of symptomatic superficial-vein thrombosis extension: lessons from the CALISTO study. Blood. 2013; 122(10):1724-1729.
5) Decousus H. et al. Fondaparinux for the Treatment of Superficial-Vein Thrombosis in the Legs. N Engl J Med 2010; 363:1222-32.
6) RCP Arixtra 1,5 mg.
7) RCP Arixtra 2,5 mg.
Per informazioni complete relative alla prescrizione dei medicinali, si prega di fare riferimento al Riassunto delle Caratteristiche di Prodotto approvato dall’Agenzia Italiana del Farmaco.
N.09/2017 - MedTOPICS - Periodico Quindicinale
È vietata la riproduzione totale o parziale senza il consenso scritto dell'editore - 17A10343
Copyright © 2017
Depositato presso AIFA - Ufficio informazione medico-scientifica ai sensi degli artt.119-120 del D.L.vo n. 219/06 in data 19/05/2017
ASPEN Italia via Fleming, 2 - 37135 Verona
Materiale distribuito unitamente al RCP - IT-FON-0417-0058
Colophon | Informazioni legali | Privacy