Fondaparinux, antitrombotico con indicazione in RCP al trattamento della TVS: evidenze cliniche di efficacia e sicurezza

 

 

La Trombosi Venosa Superficiale (TVS) consiste in un’ostruzione della circolazione venosa superficiale di un arto (nella grande maggioranza dei casi, un arto inferiore), provocata dalla formazione di un trombo. La TVS è una patologia relativamente frequente, che riconosce vari fattori di rischio comuni nella pratica clinica (le principali sono elencate in Tabella 1) e che spesso non risulta “benigna”, come precedentemente creduto, ma può bensì dare origine a serie complicanze che coinvolgono il circolo venoso profondo, in particolare rappresentate da trombosi venosa profonda (TVP) ed embolia polmonare (EP), manifestazioni del tromboembolismo venoso (TEV). Ciò è dovuto al fatto che la TVS degli arti inferiori, pur presentandosi in genere in forma isolata, ha la caratteristica di potersi estendere al sistema venoso profondo attraverso la giunzione safeno-femorale, la giunzione safeno-poplitea e le vene perforanti; in tal modo può instaurarsi una TVP che a sua volta può dare origine, per frammentazione e mobilizzazione del trombo, ad una EP (11).

 

Tabella 1. Principali fattori di rischio della TVS (11)

 

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Anche dal punto di vista epidemiologico, le evidenze attuali indicano l’esistenza di un legame tra TVS e gli eventi tromboembolici, dal momento che è stato calcolato che il rischio di insorgenza di TVP o EP nel corso della vita risulta aumentato di 4-6 volte nei soggetti che sono stati colpiti da una TVS.

è importante a tale proposito sottolineare come sia necessario che anche il Medico di Medicina Generale, figura professionale che osserva la maggior parte dei casi di TVS, sia consapevole dei rischi clinici correlati a questa condizione patologica e sia in grado di formulare tempestivamente la diagnosi e di porre in atto gli opportuni provvedimenti terapeutici.

La diagnosi di TVS viene generalmente formulata sulla base di segni e sintomi clinici, che includono il rilievo di un’area cutanea tumefatta, arrossata, calda e dolente lungo il decorso di una vena superficiale dell’arto che spesso, alla palpazione, può essere apprezzata come un “cordone”. Oltre alla visita clinica, in caso di sospetto diagnostico di TVS, viene raccomandata l’effettuazione di un Ecocolordoppler venoso, che può consentire di confermare la diagnosi e di evidenziare o escludere un’eventuale estensione al circolo venoso profondo.

Dal punto di vista terapeutico, va ricordato che il trattamento della TVS non può essere effettuato secondo uno schema univoco e generalizzato, ma bensì deve essere “mirato” sulla base di una valutazione del rischio di TEV e dei criteri di appropriatezza terapeutica.

L’obiettivo terapeutico non deve essere solamente quello di risolvere la sintomatologia, ma soprattutto quello di prevenire la possibile estensione del trombo al sistema venoso profondo e il conseguente rischio tromboembolico (11).

A tale riguardo, va ricordato che la nona edizione delle Linee Guida ACCP (American College of Chest Physicians) della terapia antitrombotica e della prevenzione della trombosi ha formulato le seguenti raccomandazioni sul trattamento della TVS (5):

• per i pazienti che presentano una TVS dell’arto inferiore di una lunghezza di almeno 5 centimetri, si suggerisce il trattamento con fondaparinux o una eparina a basso peso molecolare (EBPM) a dosi profilattiche per 45 giorni, piuttosto che l’assenza di trattamento anticoagulante (Grado 2B);
• per i pazienti che sono in trattamento anticoagulante per una TVS, si suggerisce l’utilizzo di fondaparinux 2.5 mg/die piuttosto che di una EBPM a dosi profilattiche (Grado 2C).

 

Fondaparinux è un pentasaccaride di sintesi, inibitore selettivo e specifico del fattore Xa. Grazie alla sua emivita plasmatica di 17 ore, fondaparinux mantiene la sua attività anticoagulante per 24 ore con un’unica somministrazione giornaliera per via sottocutanea. L’effetto dose-risposta di fondaparinux è altamente prevedibile, il che evita la necessità di aggiustamenti del dosaggio o di monitoraggio nella pratica clinica. Fondaparinux non interagisce con una serie di farmaci che vengono spesso utilizzati nei pazienti a rischio trombotico, tra cui acido acetilsalicilico, antagonisti della vitamina K e digossina. Il profilo farmacocinetico di fondaparinux ne consente la monosomministrazione s.c. giornaliera, senza necessità di monitoraggio della conta piastrinica (6).

Un aspetto importante dal punto di vista dell’appropriatezza prescrittiva è che attualmente fondaparinux, a differenza delle eparine a basso peso molecolare e ai DOACs, possiede espressa indicazione in RCP per il “Trattamento di adulti con Trombosi Venosa Superficiale sintomatica spontanea acuta degli arti inferiori in assenza di Trombosi Venosa Profonda concomitante” ed è il solo antitrombotico a poter essere rimborsato dal SSN quando prescritto per tale indicazione (7).

La suddetta specifica indicazione di fondaparinux si basa in particolare sui risultati dello studio clinico CALISTO, che dimostrano come l’utilizzo di fondaparinux per un periodo di 45 giorni possa fornire un significativo vantaggio in termini di prevenzione delle complicanze tromboemboliche della TVS rispetto a placebo, senza incremento di sanguinamenti maggiori (8).

Lo studio CALISTO ha arruolato 3.002 pazienti ospedalizzati o non ospedalizzati (età ≥18 anni), con diagnosi di TVS degli arti inferiori acuta sintomatica (lunghezza di almeno 5 cm), senza concomitante trombosi venosa profonda o embolia polmonare all’inclusione. I pazienti sono stati randomizzati al trattamento in doppio cieco con fondaparinux al dosaggio profilattico di 2.5 mg (n=1.502) o con placebo (n=1.500), somministrati sottocute in unica dose giornaliera per 45 giorni, al termine dei quali ha fatto seguito un periodo di follow-up fino al giorno 77.

L’outcome primario composito di efficacia dello studio CALISTO includeva la mortalità da tutte le cause, l’EP sintomatica, la TVP sintomatica o l’estensione sintomatica della TVS alla giunzione safeno-femorale o la recidiva sintomatica di TVS (confermata dall’ultrasonografia) al giorno 47 dello studio. Come endpoint primario di sicurezza, è stata valutata l’incidenza di emorragia maggiore fino al giorno 47 dello studio, in tutti i pazienti randomizzati che avevano ricevuto ≥1 dose del trattamento assegnato.

L’outcome primario di efficacia, a 47 giorni, è stato osservato in 13 pazienti su 1.502 (0.9%) nel gruppo fondaparinux e in 88 pazienti su 1.500 (5.9%) nel gruppo placebo. Ciò si è tradotto in una riduzione dell’85% del rischio relativo dell’endpoint composito con fondaparinux rispetto a placebo (RR con fondaparinux, 0.15; p<0.001). Una superiorità significativa di fondaparinux vs placebo, a 47 giorni, è stata riscontrata anche per quanto riguarda gli endpoint secondari, ossia i singoli componenti dell’outcome primario considerati separatamente: EP sintomatica (0% vs 0.3%, p=0.03), TVP sintomatica (0.2% vs 1.2%, p<0.001), recidiva sintomatica di TVS (0.3% vs 1.6%, p<0.001), estensione sintomatica della TVS alla giunzione safeno-femorale (0.3% vs 3.4%, p<0.001). Le curve di Kaplan-Meier della probabilità dell’endpoint primario di efficacia, in accordo al gruppo di studio, hanno dimostrato che la significativa superiorità di fondaparinux rispetto al placebo, rilevata al giorno 47, si è confermata anche alla valutazione effettuata un mese dopo la sospensione del trattamento (Figura 1).  Inoltre, la necessità di ricorrere ad un intervento chirurgico per il trattamento della TVS è risultata significativamente maggiore nel gruppo placebo rispetto al gruppo fondaparinux sia a 47 giorni (3.8% vs 0.7% rispettivamente, p<0.001) che a 77 giorni (4.1 % vs 1%, p<0.001).

 

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Figura 1. Studio CALISTO: stime di Kaplan-Meier della probabilità dell’endpoint primario di efficacia, in accordo al gruppo di studio (fondaparinux o placebo). I dati ricavati dai pazienti persi al follow-up sono stati eliminati al momento dell’ultimo contatto. Le linee verticali indicano gli intervalli di confidenza al 95% (8).

 

Al giorno 77, l’incidenza di complicanze tromboemboliche/mortalità è risultata dell’1.2% con fondaparinux e del 6.3% con placebo (RRR con fondaparinux vs placebo: 80.9%; p<0.001).

Per quanto riguarda l’outcome di sicurezza, l’incidenza di sanguinamento maggiore è stata simile in entrambi i gruppi (0.1%), mentre quella di sanguinamento non maggiore clinicamente rilevante è stata lievemente inferiore con fondaparinux vs placebo (0.3% vs 0.5%); analogamente, non sono emerse differenze clinicamente rilevanti tra i due gruppi riguardo all’incidenza di altri eventi avversi (Tabella 2). Nei pazienti trattati con fondaparinux non è stato segnalato alcun episodio di trombocitopenia eparino-indotta.

 

 

Tabella 2. Studio CALISTO: outcome di sicurezza al giorno 47 (8).

 

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* P = 1.00 con l’utilizzo del “Fisher’s exact test”.

† Un paziente nel gruppo fondaparinux ha mostrato emorragia retinica che si è risolta dopo la sospensione del trattamento in studio; non vi sono state conseguenze funzionali tali da compromettere la vista.

‡ Un paziente nel gruppo placebo ha mostrato epistassi che ha reso necessario l’intervento medico ma che si è risolta senza ulteriori conseguenze.

§ Ci sono stati due casi di sindrome coronarica acuta e uno di stroke ischemico - tutti nel gruppo placebo.

 

 

Pertanto, i risultati dello studio CALISTO dimostrano che nei pazienti trattati con fondaparinux è stata registrata una riduzione significativa (p<0.001) del rischio relativo di TVP o EP rispetto al placebo, nonché del rischio di recidiva della TVS sintomatica e, aspetto ancora più importante, della sua estensione alla giunzione safeno-femorale, un evento clinicamente rilevante in quanto considerato in grado di aumentare la probabilità di sviluppo di TVP ed EP (8).

Degni di nota a proposito dell’efficacia e sicurezza di fondaparinux nel trattamento della TVS sono anche i risultati del trial SURPRISE, uno studio in pazienti con TVS ad alto rischio di complicanze tromboemboliche, trattati per 45 giorni, dove il DOAC rivaroxaban (al dosaggio di 10 mg/die) si è dimostrato non inferiore rispetto a fondaparinux per quanto riguarda l’efficacia nella profilassi delle complicanze tromboemboliche, ma sotto il profilo della sicurezza ha comportato un maggior numero di sanguinamenti non maggiori clinicamente rilevanti (9).

è stato recentemente pubblicato uno studio di coorte richiesto dall’Autorità Sanitaria Francese (HAS). Sono stati arruolati 1.027 pazienti di cui 978 sono stati seguiti per la durata del follow up di 3 mesi. Il 75.2% dei pazienti è stato trattato con fondaparinux, mentre il 13% con EBPM/ENF (2 pazienti con ENF). I due outcome primari erano tromboembolismo venoso sintomatico (TEV: TVP, EP, estensione o recidiva di TVS) e sanguinamenti maggiori. L’incidenza complessiva di TEV nei tre mesi di studio era di 3.3% nel gruppo fondaparinux e 5.5% nel gruppo EBPM/ENF (10).

I risultati durante il trattamento con fondaparinux sono stati dello stesso ordine di grandezza del 1.2% dei casi sintomatici di TEV dello studio Calisto con alcuni criteri più gravi, in particolare 6 anni in più nell’età media, maggiore TVS pregressa (39.7% vs 11.9%), maggiore TVP ed EP pregresse (16.5% vs 7.0%), maggiore storia di cancro (6.7% vs 2.1%), più 4.9% di pazienti con TVS a meno di 3 cm dalla giunzione safeno femorale e 2.7% di pazienti con cancro attivo, entrambi criteri di esclusione in Calisto (10).

 

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