LA CHETONEMIA NEI SOGGETTI CON DIABETE DI TIPO 2 TRATTATI CON GLI INIBITORI DEL SGLT2: RISULTATI DI UNO STUDIO ITALIANO
Gli inibitori del co-trasportatore sodio-glucosio 2 (sodium-glucose co-transporter-2, SGLT2), antidiabetici orali che migliorano il controllo glicemico riducendo il riassorbimento del glucosio a livello del tubulo contorto prossimale dei nefroni, sono approvati per il trattamento del diabete mellito di tipo 2 (DM2)1 e talora impiegati off-label nel DM1.2
L’utilizzo di questa nuova classe di farmaci ipoglicemizzanti è molto promettente e, pertanto, ha suscitato particolare interesse la segnalazione, fatta sia dalla FDA3 sia dall’EMA4, di casi di chetoacidosi diabetica (DKA) in pazienti trattati con tali agenti.
Nei casi segnalati dall’EMA, l’esordio della DKA è avvenuto in genere entro i primi 2 mesi di trattamento, sebbene il range di tempo in cui è stata osservata la comparsa della DKA sia stata compresa tra un minimo di 3 giorni e un massimo di 1 anno.1
Poiché la DKA indotta dagli inibitori del SGLT2 è una DKA normoglicemica o euglicemica (euDKA), ovvero associata a livelli glicemici <200 mg/dl, può non causare i sintomi tipici della DKA ed essere precipitata dalla riduzione o sospensione dell’insulina o dell’assunzione di cibo che il paziente è indotto ad attuare in base ai livelli glicemici che rileva. 2, 5
È essenziale, pertanto, per prevenire tale rischio, che il paziente in trattamento con tali farmaci misuri contemporaneamente glicemia e livello dei chetoni ematici con gli affidabili strumenti oggi disponibili.
Considerata l’efficacia degli inibitori del SGLT2 nel controllo dei valori glicemici e nella riduzione del peso, un recente studio italiano ha valutato la possibilità che il trattamento con SGLT2 causi la presenza e/o aumenti la quantità di chetoni nel sangue in pazienti con DM2.
Lo studio ha arruolato 35 pazienti diabetici ambulatoriali di entrambi i sessi (19 donne e 16 uomini), dell’età media di 55,7 anni (range 42-70 anni) che presentavano indicazione al trattamento con inibitori del SGLT2.
La durata media della malattia era pari a 9,94 (range 3-22 anni). Dei pazienti arruolati, 24 (68,57%) presentavano un BMI ≥30, otto pazienti (22,85%) un BMI 25-29,9 e solo 3 pazienti (8,57%) un BMI nella norma.
L’inibitore del SGLT2 assunto è stato dapagliflozin 10 mg/die per 17 pazienti, empagliflozin per 11 pazienti (10 mg/die in 9 casi e 25 mg/die in 2) e canagliflozin per 7 pazienti (100 mg/die, tranne in un caso trattato con 300 mg/die).
Per la valutazione della chetoacidosi diabetica è stato scelto il monitoraggio su sangue capillare del β-OHB (beta-idrossibutirrato), seguendo le indicazioni del Documento di Consenso sulla chetoacidosi diabetica del Gruppo Interassociativo AMD, SID, SIEDP,6 attuato mediante un sistema che, oltre alla glicemia, dosa mediante striscia reattiva dedicata anche il β-OHB.
Il protocollo dello studio ha previsto la determinazione dei livelli di β-OHB dal sangue capillare 15 giorni e una settimana prima dell’inizio del trattamento, all’entrata nello studio (tempo 0) e durante i 60 giorni di durata dello studio, con cadenza settimanale fino al giorno 15 e successivamente dopo 30 e 60 giorni di trattamento.
I pazienti sono stati informati sull’uso del farmaco ed educati all’utilizzo dell’autocontrollo glicemico e alla determinazione dei corpi chetonici su striscia reattiva. La determinazione della chetonemia ai time point previsti dal protocollo è stata effettuata a -15 giorni nel 77,14% dei casi, a -7 giorni nel 91,42 %, al basale e a + 7 giorni nel 100% dei pazienti, a +15 giorni nel 94,28%, a +30 giorni nel 74,28% e a +60 giorni nel 77,14%.
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Due pazienti, entrambi trattati con empagliflozin 10 mg/die, di cui erano disponibili i dati a tutti i time point, non hanno presentato chetonemia in corrispondenza di alcuna delle rilevazioni. Per quanto riguarda gli altri soggetti esaminati, non sono state riscontrate differenze tra i valori dei corpi chetonici prima e dopo l'inizio del trattamento farmacologico, nemmeno nei pazienti con diabete di lunga durata. In conclusione, nei pazienti inclusi nello studio non è stato osservato alcun aumento dei valori della chetonemia durante il trattamento con gli inibitori del SGLT2. Peraltro, alla luce delle segnalazioni della FDA e dell’EMA, la possibilità dello sviluppo di euDKD nei pazienti trattati con tali farmaci va tenuta presente e il paziente deve essere educato ad utilizzare uno strumento in grado di misurare contemporaneamente glicemia e livello dei chetoni ematici, in modo da identificare precocemente la chetoacidosi e, nel caso rilevi un aumento della chetonemia, sospendere l’assunzione dell’inibitore del SGLT2, contattare il medico, assumere liquidi e carboidrati e ricorrere ad una dose supplementare di insulina rapida.
1. Singh AK. Sodium‑glucose co‑transporter‑2 inhibitors and euglycemic ketoacidosis: Wisdom of hindsight. Indian Journal of Endocrinology and Metabolism 2015; 19 (6):722-730.
2. Rajeev SP, Wilding J. SGLT2 inhibition and ketoacidosis – should we be concerned? The British Journal of Diabetes & Vascular Disease 2015; 15 (4) : 155-158.
3. FDA Drug Safety Communication: FDA warns that SGLT2 inhibitors for diabetes may result in a serious condition of too much acid in the blood. Available from http://www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/ucm446845.htm DOI:15-05-2015.
4. European Medicines Agency. Review of diabetes medicines called SGLT2 inhibitors started. Risk of diabetic ketoacidosis to be examined. Available from http://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/medicines/human/referrals/SGLT2_inhibitors/human_referral_prac_000052.jsp&mid =WC0b01ac05805c516f
5. Ogawa W, Sakaguchi K. Euglycemic diabetic ketoacidosis induced by SGLT2 inhibitors: possible mechanism and contributing factors. J Diabetes Investig 2016; 7(2):135-138.
6. La chetoacidosi diabetica: Documento di Consenso Gruppo Interassociativo AMD, SID, SIEDP. Available from http://www.siedp.it/clients/www.siedp.it/public/files/1 Lachetoacidosidiabetica29_09_15.pdf
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N.11/2016 - MedTOPICS - Periodico Quindicinale |