Utilizzo di LH nelle pazienti >35 anni

L’utilizzo di LH nei cicli di stimolazione per IVF/ICSI è tuttora oggetto di dibattito. Se nella maggior parte delle pazienti, anche nei cicli soppressi con analoghi agonisti e antagonisti è sufficiente l’utilizzo di FSH per ottenere un’adeguata risposta alle stimolazioni per IVF/ICSI, si ipotizza che in alcuni sottogruppi di pazienti sia necessaria una supplementazione con LH.

Un recente ampio studio osservazionale che ha indagato in quali pazienti i medici tedeschi utilizzano protocolli con LH, ha evidenziato che, nella pratica clinica, LH è maggiormente utilizzato nelle poor responders e nelle pazienti di età >35 anni (Bühler K 2014). Questa scelta si basa sull’ipotesi che in questo sottogruppo di pazienti, in cui la risposta alle stimolazioni e in generale i successi dei cicli IVF/ICSI sono notevolmente diminuiti, i livelli di LH possano essere troppo bassi (Mars R 2004, Humaidan P 2004). Sebbene sia stato dimostrato che per un’adeguata steroidogenesi ovarica è sufficiente che sia occupato solo l’1% dei recettori per LH (Chappel SC et al. 1991), nella pratica clinica è difficile determinare le concentrazioni minime di LH per ottenere questo effetto e quindi definire a priori quali siano le pazienti che richiedono una supplementazione di LH. Varie modificazioni età-dipendenti potrebbero giustificare una maggiore necessità di LH nelle pazienti >35 anni quali: una diminuita capacità di sintesi androgenica, una diminuzione dei recettori per LH, una riduzione della bioattività di LH e una diminuzione dell’attività paracrina dell’ovaio che aumenta localmente l’attività di LH (Hill MJ Reprod Biomed Online 2012).

In conformità a queste ipotesi fisiopatologiche sono stati eseguiti vari studi clinici per valutare se l’aggiunta di LH nelle stimolazioni per IVF/ICSI potesse essere utile nelle pazienti >35 anni. Una prima meta-analisi di questi studi pubblicata nel 2012 che ha incluso sette studi con diversi protocolli di soppressione ipofisaria: quattro con agonisti, uno con flare-up e uno con antagonisti (Tabelle 1 e 2) per un totale di 902 cicli, suggerisce che l’aggiunta di LH nei cicli IVF potrebbe essere vantaggiosa nelle pazienti >35 anni (Hill MJ Fertil Steril 2012).

L’analisi complessiva dei tassi d’impianto di 1.810 embrioni ottenuti in cicli con diversi tipi di protocollo è a favore dei cicli supplementati con LH (OR 1,36 CI 1,05-1,78); tuttavia l’analisi per sottogruppi non conferma questa tendenza nei cicli soppressi con analoghi agonisti (IR di 1.284 embrioni OR 1,26, IC 95% 0,93-1,71). Dopo la pubblicazione della meta-analisi di Hill et al. sono stati pubblicati altri due studi prospettici e randomizzati (Fàbregues 2011 e Musters 2012) nei quali non è stato dimostrato alcun effetto dell’aggiunta di LH nei cicli IVF in pazienti di età avanzata soppresse con analoghi agonisti.

La prima valutazione dell’impatto della supplementazione con LH in donne >35 anni in protocolli con antagonisti è stata fatta in uno studio spagnolo, incluso anche nella meta-analisi di Hill (Bosch E 2011). In questo studio, monocentrico prospettico e randomizzato, la sostituzione di 75 UI di LH ricombinante a 75 UI di FSH ricombinante dal 1° giorno di stimolazione non ha avuto alcun impatto sui risultati della popolazione in generale e delle donne <35 anni di età ma nelle pazienti di età >35 ha migliorato significativamente i tassi d’impianto e migliorato in modo non significativo la percentuale di gravidanze evolutive. I risultati del gruppo spagnolo non sono stati confermati da un secondo studio, multicentrico, più recente (Konig TE 2013). Fra questi due studi (gli unici fino ad ora disponibili per analizzare l’efficacia della supplementazione con LH nei cicli IVF con antagonista in donne sopra i 35 anni), esistono sostanziali differenze metodologiche che potrebbero spiegare i risultati discordanti ottenuti (Tabella 2). Un’analisi più attenta dei metodi e dei risultati di questi due studi è interessante per evidenziare la complessità degli aspetti da tenere presente nella valutazione dei possibili effetti della supplementazione con LH.

1. La principale differenza metodologica fra i due studi è l’uso del trattamento preparatorio con estro progestinici, che al momento è, di per sé, un approccio molto controverso poiché recenti evidenze suggeriscono che riduca i successi nei cicli IVF/ICSI con antagonista (Nardo LG 2013). La somministrazione di pillola pre-stimolazione determina una riduzione dei livelli endogeni di LH e quindi della steroidogenesi, e potrebbe giustificare la necessità di una supplementazione di LH nei cicli con antagonisti e spiegare i migliori risultati ottenuti da Bosch nelle pazienti supplementate. Tuttavia è stato recentemente evidenziato in uno studio retrospettivo che i livelli di soppressione dopo la sospensione di estroprogestinici nelle pazienti >35 anni sono variabili e potrebbero identificare ulteriori sottogruppi con maggiore o minore necessità di LH (Schmitz C 2012).

2. Un’altra sostanziale differenza metodologica fra i lavori di Bosch e di Konig è il giorno d’inizio della somministrazione di LH. Nella maggior parte degli studi in donne >35 anni, come illustrato nella tabella 2, la somministrazione di LH ricombinante è stata iniziata in fase medio-follicolare. Secondo Bosch l’inizio della somministrazione di LH il primo giorno di stimolazione, potrebbe avere un’azione più efficace sulla stimolazione ovarica rispetto alla somministrazione in fase medio-follicolare quando il reclutamento è già avvenuto, sia per la riduzione dei livelli di progesterone il giorno dell’hCG sia per la selezione di un maggior numero di ovociti MII (Bosch E 2014). Questa ipotesi che suggerirebbe un utilizzo di LH precoce non è tuttavia confermata da una meta-analisi recente su pazienti non selezionate per età (Hu L 2014).

3. La significativa riduzione dei livelli di progesterone il giorno dell’hCG riportato nello studio spagnolo nelle pazienti trattate anche con LH non è stata rilevata nello studio di Konig et al. Questa differenza potrebbe essere legata all’azione di LH sulle cellule della teca in fase follicolare precoce, ma più probabilmente è dovuta alla riduzione delle dosi di FSH nelle pazienti randomizzate a terapia con LH (vedi tabella 2). In un’analisi multivariata di oltre 4.000 cicli è stato dimostrato che l’aumento dei livelli di progesterone nella tarda fase follicolare è significativamente correlato ai dosaggi di FSH ma non di LH (Bosch E 2010). L’impatto di elevati livelli di progesterone in tarda fase luteale sulle percentuali di gravidanza, tuttavia, è oggi ancora argomento di dibattito (Venetis CA et al. 2013).

Questa analisi comparativa dei due studi di Bosch e Konig, evidenzia come la complessità delle problematiche legate alla definizione dell’impatto della supplementazione di LH nei cicli IVF in donne sopra i 35 anni riguarda sia le ipotesi fisiopatologiche sia le metodologie di trattamento adottate nei vari studi clinici effettuati fino ad ora.

I differenti risultati ottenuti potrebbero essere spiegati dalle numerose differenze metodologiche e di protocollo quali: protocollo di soppressione (agonista vs antagonista), timing dell’inizio della supplementazione (primo giorno di stimolazione vs 6-7 giorno di stimolazione), dosaggio di LH (75 UI vs 150 UI), aggiunta o sostituzione dell’LH al dosaggio complessivo di gonadotropine stabilito, pre-trattamento con estroprogestinici nei cicli con antagonisti.

 

Esperienza clinica
Paziente di 41 anni, infertilità inspiegata con ricerca di prole da 2 anni, BMI 26, non fumatrice mai operata alle ovaie, FSH basale 10,8 AFC 5.

In considerazione dell’età della paziente si procede subito a tecniche di PMA di secondo livello (Tabella 3).

Al primo ciclo di stimolazione viene adottato un protocollo lungo con GnrH analogo sottocute giornaliero dalla fase luteale precedente e FSH ricombinante al dosaggio iniziale di 375 UI con aggiustamento del dosaggio dal 6° giorno del ciclo.

I criteri per la somministrazione di hCG (>2 follicoli >16 mm) vengono raggiunti dopo 15 giorni di stimolazione. Il prelievo eco-guidato di ovociti viene eseguito 36 ore dopo la somministrazione di 10.000 unità di hCG urinario. Si recuperano 14 ovociti di cui però solo il 50% maturi e idonei a inseminazione. Il trasferimento embrionario viene effettuato in 3° giornata senza ottenere la gravidanza.

Al secondo ciclo di stimolazione, sempre con protocollo lungo, si aggiunge LH in rapporto 2:1 dal 1° giorno di stimolazione ottenendo una risposta sovrapponibile anche se con un consumo lievemente inferiore di FSH e il raggiungimento dei criteri per hCG un giorno in anticipo.

Anche in questo secondo ciclo non è stata ottenuta la gravidanza.

 

Commenti
- Nelle pazienti di età avanzata i risultati della PMA sono ridotti sia per un problema quantitativo che qualitativo. In nessuno dei lavori pubblicati emerge un effetto significativo della supplementazione con LH ricombinante sul numero di ovociti recuperati, resta da dimostrare l’efficacia della supplementazione con LH sulla qualità degli ovociti recuperati espressa dalle percentuali d’impianto e gravidanza su cui ci sono risultati contrastanti.

- Le pazienti >35 anni non costituiscono una coorte omogenea e probabilmente l’eventuale efficacia della supplementazione con LH dovrà essere ricercata in sottogruppi meglio definiti.